TraMel-WT: Trametinibin kokeilu potilailla, joilla on pitkälle edennyt esikäsitelty BRAFV600 villityypin melanooma (TraMel-WT)

Sisällyttämiskriteerit:

• ≥ 18 vuotta.
• Allekirjoitettu kirjallinen tietoinen suostumus.
• Histologisesti vahvistettu pitkälle edennyt melanooma, joka on joko vaihe III (leikkauskelvoton) tai vaihe IV (metastaattinen).
• BRAF V600 -mutaation puuttuminen validoidulla testillä määritettynä.
• Jos kyseessä on limakalvo- tai akraalinen melanooma, cKIT (proto-oncogene c-Kit) -mutaation puuttuminen validoidulla testillä määritettynä.
• Arkistoidun melanoomakudoksen läsnäolo uuden biopsian mahdollisuudesta mutaatiotestausta varten.
• Koehenkilöillä on täytynyt epäonnistua vähintään yhdestä aikaisemmasta systeemisestä hoidosta immuunitarkistuspisteen estäjillä: CTLA-4 (sytotoksinen T-lymfosyyttiantigeeni 4) estävät immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjät (ipilimumabi tai muut kokeelliset anti-CTLA-4-vasta-aineet), PD-1 (ohjelmoitu solukuolema) 1) estävät immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjät (pembrolitsumabi, nivolumabi tai muut kokeelliset anti-PD-1-vasta-aineet) ja/tai PD-L1 (ohjelmoitu solukuoleman ligandi 1) estävät immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjät (avelumabi, atetsolitsumabi, durvalumabi tai muu kokeellinen anti-PD- L1-vasta-aineet). Taudin eteneminen vasteen arviointikriteereitä kiinteissä kasvaimissa (RECIST), versio 1.1 tai immuunivastekriteerien (irRC) mukaan on dokumentoitava tämän hoidon aikana. Myös potilaat, jotka eivät voi saada tällaista hoitoa, ovat kelpoisia.
• Vähintään yksi mitattavissa oleva leesio RECIST-versiota 1.1 kohden
• Aikaväli edellisen melanooman hoidon viimeisimmän annon ja värväyspäivän välillä: a. ≥12 viikkoa ensimmäisestä antopäivästä ja ≥4 viikkoa CTLA-4-, PD-1- tai PD-L1-salpaavan immuunivasteen estäjän viimeisen annon jälkeen; b. ≥4 viikkoa viimeisen kemoterapian antopäivästä (≥ 6 viikkoa nitrosureaa tai mitomysiini C:tä sisältävän hoito-ohjelman tapauksessa); c. ≥4 viikkoa suuren leikkauksen tai laajan sädehoidon jälkeen.
• Kaikkien aiempien syöpähoitoon liittyvien toksisuuksien (paitsi hiustenlähtöön) on oltava ≤ astetta 1 haittatapahtumien yleisten termien kriteerien version 4 (CTCAE versio 4.03; National Cancer Institute [NCI] 2010) mukaan rekrytointihetkellä.
• Pystyy nielemään ja säilyttämään suun kautta otettavaa lääkitystä, eikä hänellä saa olla kliinisesti merkittäviä ruoansulatuskanavan poikkeavuuksia, jotka voivat muuttaa imeytymistä, kuten imeytymishäiriötä tai suurta mahalaukun tai suoliston resektiota.
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 14 vuorokauden kuluessa ennen työhönottoa, ja heidän on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisyä koko hoitojakson ajan ja 16 viikon ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
• Miehillä, joiden naispuolinen kumppani on hedelmällisessä iässä oleva kumppani, on täytynyt olla joko aiempi vasektomia tai suostua käyttämään tehokasta ehkäisyä 14 päivää ennen ensimmäisen tutkimusannoksen antamista koko hoitojakson ajan ja 16 viikon ajan viimeisen tutkimusannoksen jälkeen. hoitoon.
• East Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila
• Riittävä elinten toiminta lähtötilanteessa seuraavasti: Absoluuttinen neutrofiilien määrä: ≥ 1,2 x 103/mm3; Hemoglobiini: ≥ 9,0 g/dl; Verihiutalemäärä: ≥ 75 x 103/mm3; protrombiiniaika/kansainvälinen normalisoitu suhde ja aktivoitunut osittainen tromboplastiiniaika: ≤ 1,5 x ULN (normaalin yläraja); Albumiini: ≥ 2,5 g/dl; Kokonaisbilirubiini: ≤ 1,5 x ULN; aspartaattiaminotransferaasi ja alaniiniaminotransferaasi: ≤ 2,5 x ULN; Laskettu kreatiniinipuhdistuma: ≥ 50 ml/min (käyttämällä Cockroft-Gault-kaavaa); LVEF (vasemman kammion ejektiofraktio) ≥ LLN (normaalin alaraja) rintakehän kaikututkimuksella

Poissulkemiskriteerit:

• Koehenkilöt, joilla on uveaalinen melanooma.
• Aikaisempi hoito MAPK-reitin estäjillä
• Potilaat, joilla on kliinisesti aktiivisia aivometastaaseja (leesioiden tulee olla stabiileja ja niitä on ehdottomasti hoidettu stereotaktisella sädehoidolla, leikkauksella tai gammaveitsihoidolla ilman merkkejä taudin etenemisestä ennen ilmoittautumista).
• Kaikki vasta-aiheet koko kehon 18FDG-PET/CT (18-fluorodeoksiglukoosipositroniemissiotomografia/tietokonetomografia) ja aivojen MRI (magneettikuvaus) arvioinnille.
• Toisen pahanlaatuisen kasvaimen historia. Poikkeus: tutkittavat, jotka ovat olleet taudista vapaita 3 vuotta (ts. henkilöt, joilla on toinen pahanlaatuinen kasvain, jotka on laitonta tai jotka on hoidettu lopullisesti vähintään 3 vuotta sitten) tai henkilöt, joilla on ollut kokonaan resektoitu ei-melanooma-ihosyöpä.
• Kiellettyjen lääkkeiden nykyinen käyttö.
• Otettu tutkimuslääke 28 päivän tai 5 puoliintumisajan (vähintään 14 päivää) sisällä ennen värväystä sen mukaan, kumpi on lyhyempi.
• Mikä tahansa vakava tai epävakaa olemassa oleva sairaus (lukuun ottamatta yllä määriteltyjä pahanlaatuisia poikkeuksia), psykiatriset häiriöt tai muut tilat, jotka voivat häiritä potilaan turvallisuutta, tietoon perustuvan suostumuksen saamista tai tutkimusmenettelyjen noudattamista.
• Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV), hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV) (potilaat, joilla on laboratoriotodisteita HBV- ja HCV-infektiosta, ovat sallittuja).
• Ei entsyymejä indusoivia antikonvulsantteja ≥ 4 viikkoon ennen värväystä

• Anamnees tai näyttöä sydän- ja verisuoniriskistä, mukaan lukien jokin seuraavista:

  a. Nykyinen LVEF < LLN; b. QT-aika korjattu (QTc) sykkeen mukaan Bazettin kaavalla (QTcB) ≥ 480 millisekuntia; c. Anamneesi tai näyttöä nykyisistä kliinisesti merkittävistä hallitsemattomista rytmihäiriöistä. Poikkeus: tutkittavat, joiden eteisvärinä on hallinnassa yli 30 päivää ennen värväystä, ovat kelvollisia. d. Anamneesi (6 kuukauden sisällä ennen värväystä) akuutteja sepelvaltimon oireyhtymiä (mukaan lukien sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris) tai sepelvaltimon angioplastia; e. Anamneesi tai todisteita nykyisestä ≥ luokan II kongestiivisesta sydämen vajaatoiminnasta New York Heart Associationin (NYHA) ohjeiden mukaisesti; f. Hoitoresistentti hypertensio määritellään systoliseksi > 140 mmHg ja/tai diastoliseksi > 90 mmHg verenpaineeksi, jota ei voida hallita verenpainetta alentavalla hoidolla; g. Potilaat, joilla on sydämensisäinen defibrillaattori tai pysyvä sydämentahdistin; h. Tunnetut sydämen etäpesäkkeet; i. Epänormaali sydänläppämorfologia (≥ aste 2), joka on dokumentoitu kaikukardiografialla (tutkimukseen voidaan ottaa koehenkilöt, joilla on asteen 1 poikkeavuuksia [eli lievä regurgitaatio/stenoosi]). Tutkimuksiin ei tulisi ottaa koehenkilöitä, joilla on kohtalainen läppäpaksuminen.

• Korjaamattomat elektrolyyttihäiriöt (esim. hypokalemia, hypomagnesemia, hypokalsemia), pitkä QT-oireyhtymä tai QT-aikaa pidentävien lääkevalmisteiden käyttö.
• Verkkokalvon laskimotukoksen (RVO) tai sentraalisen seroosin retinopatian (CSR) historia tai nykyinen näyttö/riski, mukaan lukien: a. RVO:lle tai CSR:lle altistavien tekijöiden läsnäolo (esim. hallitsematon glaukooma tai silmän hypertensio, hallitsematon verenpainetauti, hallitsematon diabetes mellitus tai aiempi hyperviskositeetti- tai hyperkoagulaatiooireyhtymä); tai b. Silmätutkimuksella arvioitu näkyvä verkkokalvon patologia, jota pidetään RVO:n tai CSR:n riskitekijänä, kuten: i. Todisteet uudesta optisen levyn kuppauksesta; ii. Todisteet uusista näkökenttävioista automaattisessa kehämittauksessa; iii. Silmänsisäinen paine >21 mmHg tonografialla mitattuna.
• Tunnettu välitön tai viivästynyt yliherkkyysreaktio tai omituisuus lääkkeille, jotka liittyvät kemiallisesti tutkimushoitoihin, niiden apuaineisiin ja/tai dimetyylisulfoksidiin (DMSO).
• Naiset, jotka imettävät.