TraMel-WT: Et forsøg med trametinib hos patienter med avanceret forbehandlet BRAFV600 vildtype melanom (TraMel-WT)

Inklusionskriterier:

• ≥ 18 år.
• Underskrevet skriftligt informeret samtykke.
• Histologisk bekræftet fremskreden melanom, der enten er stadium III (ikke-opererbar) eller stadium IV (metastatisk).
• Fravær af en BRAF V600-mutation som bestemt ved en valideret test.
• I tilfælde af slimhinde- eller akral melanom, fravær af en cKIT (proto-onkogen c-Kit) mutation som bestemt ved en valideret test.
• Tilstedeværelse af arkivmelanomvæv med mulighed for ny biopsi til mutationstestning.
• Forsøgspersoner skal have fejlet mindst én tidligere systemisk behandling med immun checkpoint-hæmmere: CTLA-4 (cytotoksisk T-lymfocytantigen 4) blokerende immun checkpoint-hæmmere (ipilimumab eller andre eksperimentelle anti-CTLA-4-antistoffer), PD-1 (programmeret celledød) 1) blokering af immun checkpoint-hæmmere (pembrolizumab, nivolumab eller andre eksperimentelle anti-PD-1-antistoffer) og/eller PD-L1 (programmeret celledødsligand 1) blokerende immun-checkpoint-hæmmere (avelumab, atezolizumab, durvalumab eller andre eksperimentelle anti-PD- L1 antistoffer). Progression af sygdom pr. responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST), version 1.1 eller pr. immunrelaterede responskriterier (irRC) skal være dokumenteret under denne behandling. Patienter, der ikke er i stand til at gennemgå en sådan behandling, er også berettigede.
• Tilstedeværelsen af ​​mindst én målbar læsion pr. RECIST, version 1.1
• Interval mellem datoen for sidste administration af tidligere behandling for melanom og datoen for rekruttering: a. ≥12 uger efter datoen for den første administration og ≥4 uger efter datoen for den sidste administration af CTLA-4-, PD-1- eller PD-L1-blokerende immuncheckpoint-hæmmer; b. ≥4 uger efter datoen for den sidste administration af kemoterapi (≥ 6 uger i tilfælde af et regime indeholdende nitrosurea eller mitomycin C); c. ≥4 uger efter større operation eller omfattende strålebehandling.
• Alle tidligere anti-cancer behandlingsrelaterede toksiciteter (undtagen alopeci) skal være ≤ grad 1 i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4 (CTCAE version 4.03; National Cancer Institute [NCI] 2010) på rekrutteringstidspunktet.
• I stand til at sluge og beholde oral medicin og må ikke have nogen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan ændre absorptionen, såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af mave eller tarm.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage før rekruttering og acceptere at bruge effektiv prævention i hele behandlingsperioden og i 16 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Mænd med en kvindelig partner i den fødedygtige alder skal enten have foretaget en tidligere vasektomi eller acceptere at bruge effektiv prævention fra 14 dage før administration af den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, i hele behandlingsperioden og i 16 uger efter den sidste dosis af undersøgelsen behandling.
• En Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus
• Tilstrækkelig baseline organfunktion som defineret som følger: Absolut neutrofiltal: ≥ 1,2 x 103/mm3; Hæmoglobin: ≥ 9,0 g/dL; Blodpladeantal: ≥ 75 x 103/mm3; protrombintid/internationalt normaliseret forhold og aktiveret partiel tromboplastintid: ≤ 1,5 x ULN (øvre normalgrænse); Albumin: ≥ 2,5 g/dL; Total bilirubin: ≤ 1,5 x ULN; aspartataminotransferase og alaninaminotransferase: ≤ 2,5 x ULN; Beregnet kreatininclearance: ≥ 50 ml/min (ved brug af Cockroft-Gault-formlen); LVEF (venstre ventrikulær ejektionsfraktion) ≥ LLN (nedre grænse for normal) ved transthorax ekkokardiogram

Ekskluderingskriterier:

• Personer med uveal melanom.
• Forudgående behandling med MAPK-pathway-hæmmere
• Forsøgspersoner med klinisk aktive hjernemetastaser (læsioner skal være stabile og definitivt have været behandlet med stereotaktisk strålebehandling, kirurgi eller gammaknivbehandling uden tegn på sygdomsprogression før indskrivning.
• Enhver kontraindikation for evaluering af hele kroppen 18FDG-PET/CT (18-fluordeoxyglucose positron emissionstomografi/computertomografi) og MRI (magnetisk resonansbilleddannelse) af hjernen.
• Historie om en anden malignitet. Undtagelse: forsøgspersoner, der har været sygdomsfri i 3 år, (dvs. forsøgspersoner med andre maligniteter, som er indolente eller endeligt behandlet for mindst 3 år siden) eller forsøgspersoner med en historie med fuldstændig resekeret ikke-melanom hudkræft.
• Nuværende brug af forbudt medicin.
• Taget et forsøgslægemiddel inden for 28 dage eller 5 halveringstider (minimum 14 dage), alt efter hvad der er kortest, før rekruttering.
• Alle alvorlige eller ustabile allerede eksisterende medicinske tilstande (bortset fra malignitets-undtagelser specificeret ovenfor), psykiatriske lidelser eller andre tilstande, der kan forstyrre forsøgspersonens sikkerhed, indhentning af informeret samtykke eller overholdelse af undersøgelsesprocedurer.
• Kendt humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV)-infektion (personer med laboratoriebeviser for fjernet HBV- og HCV-infektion vil være tilladt).
• Ingen enzyminducerende antikonvulsiva i ≥4 uger før rekruttering

• En historie eller tegn på kardiovaskulær risiko, herunder et af følgende:

  en. Aktuel LVEF < LLN; b. Et QT-interval korrigeret (QTc) for hjertefrekvens ved hjælp af Bazetts formel (QTcB) ≥ 480 millisekunder; c. En historie eller tegn på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerede arytmier. Undtagelse: forsøgspersoner med atrieflimren kontrolleret i > 30 dage før rekruttering er kvalificerede. d. En historie (inden for 6 måneder før rekruttering) med akutte koronare syndromer (inklusive myokardieinfarkt eller ustabil angina) eller koronar angioplastik; e. En historie eller tegn på nuværende ≥ Klasse II kongestiv hjertesvigt som defineret af New York Heart Association (NYHA) retningslinjer; f. Behandlingsrefraktær hypertension defineret som et blodtryk på systolisk > 140 mmHg og/eller diastolisk > 90 mm Hg, som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi; g. Patienter med intracardiale defibrillatorer eller permanente pacemakere; h. Kendte hjertemetastaser; jeg. Abnorm hjerteklapmorfologi (≥ grad 2) dokumenteret ved ekkokardiogram (personer med grad 1 abnormiteter [dvs. mild regurgitation/stenose] kan indgå i undersøgelsen). Forsøgspersoner med moderat valvulær fortykkelse bør ikke indgå i undersøgelsen.

• Ukorrigerbare elektrolytabnormiteter (f. hypokaliæmi, hypomagnesiæmi, hypocalcæmi), langt QT-syndrom eller indtagelse af lægemidler, der vides at forlænge QT-intervallet.
• En historie eller aktuelle beviser/risiko for retinal veneokklusion (RVO) eller central serøs retinopati (CSR), herunder: a. Tilstedeværelse af prædisponerende faktorer for RVO eller CSR (f.eks. ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, ukontrolleret hypertension, ukontrolleret diabetes mellitus eller en historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndromer); eller b. Synlig retinal patologi vurderet ved oftalmisk undersøgelse, der anses for at være en risikofaktor for RVO eller CSR såsom: i. Beviser for ny optisk cupping; ii. Bevis på nye synsfeltdefekter på automatiseret perimetri; iii. Intraokulært tryk >21 mmHg målt ved tonografi.
• Kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkrasi over for lægemidler, der er kemisk relateret til undersøgelsesbehandlingerne, deres hjælpestoffer og/eller dimethylsulfoxid (DMSO).
• Kvinder, der ammer.