TraMel-WT: una prova di trametinib in pazienti con melanoma di tipo selvaggio BRAFV600 pretrattato avanzato (TraMel-WT)

Criterio di inclusione:

• ≥ 18 anni di età.
• Consenso informato scritto firmato.
• Melanoma avanzato confermato istologicamente di stadio III (non resecabile) o stadio IV (metastatico).
• Assenza di una mutazione BRAF V600 determinata da un test convalidato.
• In caso di melanoma della mucosa o acrale, assenza di una mutazione cKIT (proto-oncogene c-Kit) determinata da un test convalidato.
• Presenza di tessuto di melanoma d'archivio di possibilità di nuova biopsia per test mutazionale.
• I soggetti devono aver fallito almeno un precedente trattamento sistemico con inibitori del checkpoint immunitario: CTLA-4 (antigene citotossico T-linfocita 4) bloccante inibitori del checkpoint immunitario (ipilimumab o altri anticorpi sperimentali anti-CTLA-4), PD-1 (morte cellulare programmata 1) bloccando gli inibitori del checkpoint immunitario (pembrolizumab, nivolumab o altri anticorpi sperimentali anti-PD-1) e/o PD-L1 (ligando della morte cellulare programmata 1) bloccando gli inibitori del checkpoint immunitario (avelumab, atezolizumab, durvalumab o altri inibitori sperimentali del checkpoint anti-PD-1) anticorpi L1). La progressione della malattia secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST), versione 1.1, o secondo i criteri di risposta immunitaria (irRC) deve essere stata documentata durante questo trattamento. Sono ammessi anche i pazienti che non sono in grado di sottoporsi a tale trattamento.
• La presenza di almeno una lesione misurabile secondo RECIST, versione 1.1
• Intervallo tra la data dell'ultima somministrazione di precedente terapia per il melanoma e la data di assunzione: a. ≥12 settimane dopo la data della prima somministrazione e ≥4 settimane dopo la data dell'ultima somministrazione di inibitore del checkpoint immunitario bloccante CTLA-4, PD-1 o PD-L1; B. ≥4 settimane dopo la data dell'ultima somministrazione di chemioterapia (≥ 6 settimane in caso di regime contenente nitrosurea o mitomicina C); C. ≥4 settimane dopo un intervento chirurgico importante o una radioterapia estesa.
• Tutte le precedenti tossicità correlate al trattamento antitumorale (eccetto l'alopecia) devono essere ≤ grado 1 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events versione 4 (CTCAE versione 4.03; National Cancer Institute [NCI] 2010) al momento del reclutamento.
• In grado di deglutire e trattenere farmaci per via orale e non deve presentare alcuna anomalia gastrointestinale clinicamente significativa che possa alterare l'assorbimento come sindrome da malassorbimento o resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino.
• Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni prima dell'assunzione e accettare di utilizzare una contraccezione efficace per tutto il periodo di trattamento e per 16 settimane dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• Gli uomini con una partner di sesso femminile in età fertile devono aver subito una precedente vasectomia o accettare di utilizzare una contraccezione efficace da 14 giorni prima della somministrazione della prima dose del trattamento in studio, per tutto il periodo di trattamento e per 16 settimane dopo l'ultima dose dello studio trattamento.
• Un performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Adeguata funzione d'organo al basale come definita come segue: Conta assoluta dei neutrofili: ≥ 1,2 x 103/mm3; Emoglobina: ≥ 9,0 g/dL; Conta piastrinica: ≥ 75 x 103/mm3; rapporto tempo di protrombina/internazionale normalizzato e tempo di tromboplastina parziale attivata: ≤ 1,5 x ULN (limite superiore della norma); Albumina: ≥ 2,5 g/dL; Bilirubina totale: ≤ 1,5 x ULN; aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi: ≤ 2,5 x ULN; Clearance della creatinina calcolato: ≥ 50 mL/min (mediante l'uso della formula di Cockroft-Gault); LVEF (frazione di eiezione ventricolare sinistra) ≥ LLN (limite inferiore della norma) mediante ecocardiogramma transtoracico

Criteri di esclusione:

• Soggetti con melanoma uveale.
• Precedente trattamento con inibitori della via MAPK
• Soggetti con metastasi cerebrali clinicamente attive (le lesioni devono essere stabili e sono state sicuramente trattate con radioterapia stereotassica, chirurgia o terapia gamma knife senza evidenza di progressione della malattia prima dell'arruolamento.
• Qualsiasi controindicazione per la valutazione mediante 18FDG-PET/TC di tutto il corpo (tomografia a emissione di positroni con 18-fluorodesossiglucosio/tomografia computerizzata) e MRI (risonanza magnetica per immagini) del cervello.
• Storia di un altro tumore maligno. Eccezione: soggetti liberi da malattia da 3 anni (es. soggetti con seconde neoplasie indolenti o trattate definitivamente da almeno 3 anni) o soggetti con anamnesi di carcinoma cutaneo non melanoma completamente resecato.
• Uso corrente di qualsiasi farmaco proibito.
• Assunzione di un farmaco sperimentale entro 28 giorni o 5 emivite (minimo 14 giorni), a seconda di quale sia più breve, prima dell'assunzione.
• Qualsiasi condizione medica preesistente grave o instabile (a parte le eccezioni di malignità sopra specificate), disturbi psichiatrici o altre condizioni che potrebbero interferire con la sicurezza del soggetto, l'ottenimento del consenso informato o la conformità alle procedure dello studio.
• Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) (saranno ammessi soggetti con evidenza di laboratorio di infezione da HBV e HCV eliminata).
• Nessun anticonvulsivante induttore enzimatico per ≥4 settimane prima del reclutamento

• Una storia o evidenza di rischio cardiovascolare incluso uno dei seguenti:

  UN. LVEF attuale < LLN; B. Un intervallo QT corretto (QTc) per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Bazett (QTcB) ≥ 480 millisecondi; C. Una storia o evidenza di aritmie incontrollate clinicamente significative attuali. Eccezione: sono ammissibili i soggetti con fibrillazione atriale controllata per > 30 giorni prima dell'arruolamento. D. Una storia (nei 6 mesi precedenti l'assunzione) di sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio o angina instabile) o angioplastica coronarica; e. Anamnesi o evidenza di insufficienza cardiaca congestizia attuale ≥ Classe II come definita dalle linee guida della New York Heart Association (NYHA); F. Trattamento dell'ipertensione refrattaria definita come una pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg e/o diastolica > 90 mm Hg che non può essere controllata dalla terapia antipertensiva; G. Pazienti portatori di defibrillatori intracardiaci o pacemaker permanenti; H. Metastasi cardiache note; io. Morfologia anormale della valvola cardiaca (≥ grado 2) documentata dall'ecocardiogramma (i soggetti con anomalie di grado 1 [cioè lieve rigurgito/stenosi] possono essere inseriti nello studio). I soggetti con ispessimento valvolare moderato non devono essere inseriti nello studio.

• Anomalie elettrolitiche non correggibili (ad es. ipokaliemia, ipomagnesiemia, ipocalcemia), sindrome del QT lungo o assunzione di medicinali noti per prolungare l'intervallo QT.
• Una storia o evidenza attuale/rischio di occlusione della vena retinica (RVO) o retinopatia sierosa centrale (CSR) tra cui: a. Presenza di fattori predisponenti a RVO o CSR (ad es. glaucoma non controllato o ipertensione oculare, ipertensione non controllata, diabete mellito non controllato o anamnesi di iperviscosità o sindromi da ipercoagulabilità); oppure b. Patologia retinica visibile valutata mediante esame oftalmico che è considerata un fattore di rischio per RVO o CSR come: i. Evidenza di una nuova coppettazione del disco ottico; ii. Evidenza di nuovi difetti del campo visivo sulla perimetria automatizzata; iii. Pressione intraoculare >21 mmHg misurata mediante tonografia.
• Reazione nota di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia ai farmaci chimicamente correlati ai trattamenti in studio, ai loro eccipienti e/o al dimetilsolfossido (DMSO).
• Donne che allattano.