TraMel-WT: En prövning av trametinib hos patienter med avancerad förbehandlad BRAFV600 vildtypsmelanom (TraMel-WT)

Inklusionskriterier:

• ≥ 18 år.
• Undertecknat skriftligt informerat samtycke.
• Histologiskt bekräftat framskridet melanom som är antingen stadium III (ej opererbart) eller stadium IV (metastaserande).
• Frånvaro av en BRAF V600-mutation som fastställts av ett validerat test.
• Vid slemhinne- eller akralt melanom, frånvaro av en cKIT-mutation (proto-onkogen c-Kit) som fastställts av ett validerat test.
• Förekomst av arkiverad melanomvävnad med möjlighet till ny biopsi för mutationstestning.
• Försökspersoner måste ha misslyckats med minst en tidigare systemisk behandling med immunkontrollpunktshämmare: CTLA-4 (cytotoxisk T-lymfocytantigen 4) blockerande immunkontrollpunktshämmare (ipilimumab eller andra experimentella anti-CTLA-4-antikroppar), PD-1 (programmerad celldöd). 1) blockerande immunkontrollpunktshämmare (pembrolizumab, nivolumab eller andra experimentella anti-PD-1-antikroppar) och/eller PD-L1 (programmerad celldödsligand 1) blockerande immunkontrollpunktshämmare (avelumab, atezolizumab, durvalumab eller andra experimentella anti-PD- L1-antikroppar). Sjukdomsprogression per svarsutvärderingskriterier i solida tumörer (RECIST), version 1.1, eller per immunrelaterade svarskriterier (irRC) måste ha dokumenterats under denna behandling. Patienter som inte kan genomgå sådan behandling är också berättigade.
• Förekomsten av minst en mätbar lesion per RECIST, version 1.1
• Intervall mellan datumet för den senaste administreringen av tidigare behandling för melanom och datumet för rekryteringen: a. ≥12 veckor efter datumet för den första administreringen och ≥4 veckor efter datumet för den sista administreringen av CTLA-4, PD-1 eller PD-L1 blockerande immunkontrollpunktshämmare; b. ≥ 4 veckor efter datumet för den sista administreringen av kemoterapi (≥ 6 veckor vid en behandling innehållande nitrourea eller mitomycin C); c. ≥4 veckor efter större operation eller omfattande strålbehandling.
• Alla tidigare anti-cancerbehandlingsrelaterade toxiciteter (förutom alopeci) måste vara ≤ grad 1 enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4 (CTCAE version 4.03; National Cancer Institute [NCI] 2010) vid tidpunkten för rekryteringen.
• Kan svälja och behålla oral medicin och får inte ha några kliniskt signifikanta gastrointestinala avvikelser som kan förändra absorptionen såsom malabsorptionssyndrom eller större resektion av mage eller tarmar.
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 14 dagar före rekryteringen och samtycka till att använda effektiva preventivmedel under hela behandlingsperioden och i 16 veckor efter den sista dosen av studiebehandlingen.
• Män med en kvinnlig partner i fertil ålder måste antingen ha genomgått en vasektomi eller samtycka till att använda effektiv preventivmedel från 14 dagar före administrering av den första dosen av studiebehandlingen, under hela behandlingsperioden och i 16 veckor efter den sista dosen av studien. behandling.
• Prestandastatus för en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Adekvat baslinjeorganfunktion enligt definition enligt följande: Absolut antal neutrofiler: ≥ 1,2 x 103/mm3; Hemoglobin: ≥ 9,0 g/dL; Trombocytantal: ≥ 75 x 103/mm3; protrombintid/internationellt normaliserat förhållande och aktiverad partiell tromboplastintid: ≤ 1,5 x ULN (övre normalgräns); Albumin: ≥ 2,5 g/dL; Totalt bilirubin: ≤ 1,5 x ULN; aspartataminotransferas och alaninaminotransferas: ≤ 2,5 x ULN; Beräknat kreatininclearance: ≥ 50 mL/min (genom Cockroft-Gault-formeln); LVEF (vänster ventrikulär ejektionsfraktion) ≥ LLN (nedre normalgräns) genom transthorax ekokardiogram

Exklusions kriterier:

• Försökspersoner med uvealt melanom.
• Tidigare behandling med MAPK-pathway-hämmare
• Patienter med kliniskt aktiva hjärnmetastaser (lesioner bör vara stabila och definitivt ha behandlats med stereotaktisk strålbehandling, kirurgi eller gammaknivsterapi utan tecken på sjukdomsprogression före inskrivningen.
• Eventuell kontraindikation för utvärdering av hela kroppen 18FDG-PET/CT (18-fluorodeoxiglukos positron emissionstomografi/datortomografi) och MRI (magnetisk resonanstomografi) av hjärnan.
• Historik om en annan malignitet. Undantag: försökspersoner som har varit sjukdomsfria i 3 år, (dvs. försökspersoner med andra maligniteter som är indolenta eller slutgiltigt behandlade för minst 3 år sedan) eller försökspersoner med en historia av fullständigt resekerad icke-melanom hudcancer.
• Nuvarande användning av alla förbjudna läkemedel.
• Tog ett prövningsläkemedel inom 28 dagar eller 5 halveringstider (minst 14 dagar), beroende på vilket som är kortast, före rekrytering.
• Alla allvarliga eller instabila redan existerande medicinska tillstånd (bortsett från undantag från malignitet som anges ovan), psykiatriska störningar eller andra tillstånd som kan störa patientens säkerhet, erhållande av informerat samtycke eller efterlevnad av studieprocedurer.
• Känt humant immunbristvirus (HIV), hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV)-infektion (försökspersoner med laboratoriebevis på rensad HBV- och HCV-infektion kommer att tillåtas).
• Inga enzyminducerande antikonvulsiva medel under ≥4 veckor före rekrytering

• En historia eller bevis på kardiovaskulär risk inklusive något av följande:

  a. Aktuell LVEF < LLN; b. Ett QT-intervall korrigerat (QTc) för hjärtfrekvens med hjälp av Bazetts formel (QTcB) ≥ 480 millisekunder; c. En historia eller bevis på aktuella kliniskt signifikanta okontrollerade arytmier. Undantag: försökspersoner med förmaksflimmer kontrollerat i > 30 dagar före rekrytering är behöriga. d. En historia (inom 6 månader före rekrytering) av akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt eller instabil angina), eller kranskärlsplastik; e. En historia eller bevis på nuvarande ≥ Klass II kronisk hjärtsvikt enligt definitionen av New York Heart Associations (NYHA) riktlinjer; f. Behandlingsrefraktär hypertoni definieras som ett blodtryck på systoliskt >140 mmHg och/eller diastoliskt >90 mm Hg som inte kan kontrolleras med antihypertensiv terapi; g. Patienter med intrakardiell defibrillator eller permanent pacemaker; h. Kända hjärtmetastaser; i. Onormal hjärtklaffmorfologi (≥ grad 2) dokumenterad med ekokardiogram (försökspersoner med grad 1 abnormiteter [d.v.s. mild uppstötning/stenos] kan anges i studien). Försökspersoner med måttlig valvulär förtjockning bör inte delta i studien.

• Okorrigerbara elektrolytavvikelser (t.ex. hypokalemi, hypomagnesemi, hypokalcemi), långt QT-syndrom eller ta läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet.
• En historia eller aktuella bevis/risk för retinal venocklusion (RVO) eller central serös retinopati (CSR) inklusive: a. Närvaro av predisponerande faktorer för RVO eller CSR (t.ex. okontrollerad glaukom eller okulär hypertoni, okontrollerad hypertoni, okontrollerad diabetes mellitus eller en historia av hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom); eller b. Synlig retinal patologi bedömd genom oftalmisk undersökning som anses vara en riskfaktor för RVO eller CSR såsom: i. Bevis på ny koppning av optisk skiva; ii. Bevis på nya synfältsdefekter på automatiserad perimetri; iii. Intraokulärt tryck >21 mmHg mätt med tonografi.
• Känd omedelbar eller fördröjd överkänslighetsreaktion eller idiosynkrasi mot läkemedel som är kemiskt relaterade till studiebehandlingarna, deras hjälpämnen och/eller dimetylsulfoxid (DMSO).
• Kvinnor som ammar.