TraMel-WT: badanie trametynibu u pacjentów z zaawansowanym, wstępnie leczonym czerniakiem BRAFV600 typu dzikiego (TraMel-WT)

Kryteria przyjęcia:

• ≥ 18 lat.
• Podpisana pisemna świadoma zgoda.
• Histologicznie potwierdzony zaawansowany czerniak, który jest w stadium III (nieoperacyjny) lub w stadium IV (przerzuty).
• Brak mutacji BRAF V600 określony za pomocą zwalidowanego testu.
• W przypadku czerniaka błony śluzowej lub akralnej brak mutacji cKIT (protoonkogenu c-Kit) określony za pomocą zwalidowanego testu.
• Obecność archiwalnej tkanki czerniaka z możliwością nowej biopsji do testów mutacyjnych.
• Pacjenci musieli wcześniej przejść co najmniej jedno ogólnoustrojowe leczenie inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego: CTLA-4 (cytotoksyczny antygen limfocytów T 4) blokujący immunologiczne inhibitory punktu kontrolnego (ipilimumab lub inne eksperymentalne przeciwciała anty-CTLA-4), PD-1 (programowana śmierć komórki 1) blokujące inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego (pembrolizumab, niwolumab lub inne eksperymentalne przeciwciała anty-PD-1) i/lub PD-L1 (ligand programowanej śmierci komórki 1) blokujące inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego (awelumab, atezolizumab, durwalumab lub inne eksperymentalne anty-PD- przeciwciała L1). Progresja choroby zgodnie z Kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST), wersja 1.1, lub zgodnie z kryteriami odpowiedzi immunologicznej (irRC) musi być udokumentowana podczas tego leczenia. Kwalifikują się również pacjenci, którzy nie mogą poddać się takiemu leczeniu.
• Obecność co najmniej jednej mierzalnej zmiany według RECIST, wersja 1.1
• Odstęp między datą ostatniego podania wcześniejszej terapii czerniaka a datą rekrutacji: a. ≥12 tygodni od daty pierwszego podania i ≥4 tygodnie od daty ostatniego podania inhibitora immunologicznego punktu kontrolnego blokującego CTLA-4, PD-1 lub PD-L1; B. ≥4 tygodnie od daty ostatniego podania chemioterapii (≥6 tygodni w przypadku schematu zawierającego nitrozomocznik lub mitomycynę C); C. ≥4 tygodnie po dużym zabiegu chirurgicznym lub intensywnej radioterapii.
• Wszystkie wcześniejsze toksyczności związane z leczeniem przeciwnowotworowym (z wyjątkiem łysienia) muszą być ≤ stopnia 1 zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events wersja 4 (CTCAE wersja 4.03; National Cancer Institute [NCI] 2010) w momencie rekrutacji.
• Zdolny do połykania i zatrzymywania leków doustnych i nie może mieć żadnych klinicznie istotnych nieprawidłowości żołądkowo-jelitowych, które mogą wpływać na wchłanianie, takich jak zespół złego wchłaniania lub duża resekcja żołądka lub jelit.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed rekrutacją i wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji przez cały okres leczenia i przez 16 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Mężczyźni, których partnerka może zajść w ciążę, muszą mieć wcześniej wazektomię lub wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji od 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, przez cały okres leczenia i przez 16 tygodni po ostatniej dawce badanego leku leczenie.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Odpowiednia początkowa czynność narządów określona w następujący sposób: Bezwzględna liczba neutrofili: ≥ 1,2 x 103/mm3; Hemoglobina: ≥ 9,0 g/dl; Liczba płytek krwi: ≥ 75 x 103/mm3; czas protrombinowy/międzynarodowy współczynnik znormalizowany i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji: ≤ 1,5 x GGN (górna granica normy); Albumina: ≥ 2,5 g/dl; Bilirubina całkowita: ≤ 1,5 x GGN; aminotransferaza asparaginianowa i aminotransferaza alaninowa: ≤ 2,5 x GGN; Obliczony klirens kreatyniny: ≥ 50 ml/min (za pomocą wzoru Cockrofta-Gaulta); LVEF (frakcja wyrzutowa lewej komory) ≥ DGN (dolna granica normy) w badaniu echokardiograficznym przezklatkowym

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z czerniakiem błony naczyniowej oka.
• Wcześniejsze leczenie inhibitorami szlaku MAPK
• Osoby z klinicznie czynnymi przerzutami do mózgu (zmiany powinny być stabilne i zdecydowanie leczone radioterapią stereotaktyczną, zabiegiem chirurgicznym lub terapią nożem gamma bez oznak progresji choroby przed włączeniem).
• Wszelkie przeciwwskazania do oceny całego ciała 18FDG-PET/CT (18-fluorodeoksyglukoza pozytonowa tomografia emisyjna/tomografia komputerowa) i MRI (rezonans magnetyczny) mózgu.
• Historia innego nowotworu złośliwego. Wyjątek: pacjenci, którzy byli wolni od choroby przez 3 lata (tj. pacjentów z drugimi nowotworami złośliwymi, które są powolne lub ostatecznie leczonych co najmniej 3 lata temu) lub pacjentów z całkowicie usuniętym nieczerniakowym rakiem skóry w wywiadzie.
• Bieżące stosowanie jakichkolwiek zabronionych leków.
• Przyjął badany lek w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania (minimum 14 dni), w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed rekrutacją.
• Wszelkie poważne lub niestabilne istniejące wcześniej schorzenia (oprócz wyjątków dotyczących nowotworów złośliwych określonych powyżej), zaburzenia psychiczne lub inne stany, które mogą wpływać na bezpieczeństwo uczestnika, uzyskanie świadomej zgody lub przestrzeganie procedur badania.
• Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) (osoby z laboratoryjnie potwierdzonym zakażeniem HBV i HCV będą dozwolone).
• Brak leków przeciwdrgawkowych indukujących enzym przez ≥4 tygodnie przed rekrutacją

• Historia lub dowody ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym którekolwiek z poniższych:

  A. Obecna LVEF < DGN; B. Odstęp QT skorygowany (QTc) dla częstości akcji serca za pomocą wzoru Bazetta (QTcB) ≥ 480 milisekund; C. Historia lub dowód obecnych klinicznie istotnych niekontrolowanych zaburzeń rytmu. Wyjątek: kwalifikują się osoby z migotaniem przedsionków kontrolowanym przez > 30 dni przed rekrutacją. D. Historia (w ciągu 6 miesięcy przed rekrutacją) ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawału mięśnia sercowego lub niestabilnej dławicy piersiowej) lub angioplastyki wieńcowej; mi. Historia lub dowód obecnej zastoinowej niewydolności serca ≥ klasy II, zgodnie z wytycznymi New York Heart Association (NYHA); F. Nadciśnienie oporne na leczenie definiowane jako ciśnienie skurczowe >140 mmHg i/lub rozkurczowe >90 mmHg, którego nie można kontrolować za pomocą terapii przeciwnadciśnieniowej; G. Pacjenci z defibrylatorami wewnątrzsercowymi lub stałymi rozrusznikami serca; H. Znane przerzuty do serca; I. Nieprawidłowa morfologia zastawek serca (≥ stopnia 2) udokumentowana za pomocą echokardiogramu (pacjenci z nieprawidłowościami stopnia 1 [tj. łagodna niedomykalność/zwężenie] mogą zostać włączeni do badania). Osoby z umiarkowanym pogrubieniem zastawek nie powinny być kierowane do badania.

• Niemożliwe do skorygowania zaburzenia elektrolitowe (np. hipokaliemia, hipomagnezemia, hipokalcemia), zespół wydłużonego odstępu QT lub przyjmowanie leków wydłużających odstęp QT.
• Historia lub aktualne dowody/ryzyko okluzji żyły siatkówki (RVO) lub centralnej retinopatii surowiczej (CSR), w tym: a. Obecność czynników predysponujących do RVO lub CSR (np. niekontrolowana jaskra lub nadciśnienie oczne, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, niekontrolowana cukrzyca lub zespoły nadmiernej lepkości lub nadkrzepliwości w wywiadzie); lub b. Widoczna patologia siatkówki oceniana w badaniu okulistycznym, która jest uważana za czynnik ryzyka RVO lub CSR, taka jak: Dowody na nowe bańki tarczy nerwu wzrokowego; II. Dowód nowych defektów pola widzenia na zautomatyzowanej perymetrii; iii. Ciśnienie wewnątrzgałkowe >21 mmHg mierzone tonograficznie.
• Znana natychmiastowa lub opóźniona reakcja nadwrażliwości lub idiosynkrazja na leki chemicznie związane z badanymi terapiami, ich substancjami pomocniczymi i/lub sulfotlenkiem dimetylu (DMSO).
• Kobiety karmiące piersią.