TraMel-WT: um teste de trametinibe em pacientes com melanoma de tipo selvagem BRAFV600 avançado pré-tratado (TraMel-WT)

Critério de inclusão:

• ≥ 18 anos de idade.
• Consentimento informado por escrito assinado.
• Melanoma avançado histologicamente confirmado que é estágio III (irressecável) ou estágio IV (metastático).
• Ausência de uma mutação BRAF V600 conforme determinado por um teste validado.
• Em caso de melanoma mucoso ou acral, ausência de uma mutação cKIT (proto-oncogene c-Kit) conforme determinado por um teste validado.
• Presença de tecido de melanoma de arquivo de possibilidade de nova biópsia para teste mutacional.
• Os indivíduos devem ter falhado em pelo menos um tratamento sistêmico anterior com inibidores do checkpoint imunológico: CTLA-4 (antígeno 4 do linfócito T citotóxico) bloqueando os inibidores do checkpoint imunológico (ipilimumabe ou outros anticorpos anti-CTLA-4 experimentais), PD-1 (morte celular programada 1) bloqueando os inibidores do checkpoint imunológico (pembrolizumab, nivolumab ou outros anticorpos anti-PD-1 experimentais) e/ou PD-L1 (ligante de morte celular programada 1) bloqueando os inibidores do checkpoint imunológico (avelumab, atezolizumab, durvalumab ou outro anti-PD- anticorpos L1). A progressão da doença por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST), versão 1.1, ou por critérios de resposta relacionados à imunidade (irRC) deve ter sido documentada durante este tratamento. Os pacientes que não são capazes de se submeter a esse tratamento também são elegíveis.
• A presença de pelo menos uma lesão mensurável por RECIST, versão 1.1
• Intervalo entre a data da última administração da terapia prévia para melanoma e a data do recrutamento: a. ≥12 semanas após a data da primeira administração e ≥4 semanas após a data da última administração de inibidor de checkpoint imunológico bloqueador de CTLA-4, PD-1 ou PD-L1; b. ≥ 4 semanas após a data da última administração de quimioterapia (≥ 6 semanas no caso de regime contendo nitrosureia ou mitomicina C); c. ≥4 semanas após cirurgia de grande porte ou radioterapia extensa.
• Todas as toxicidades anteriores relacionadas ao tratamento anticâncer (exceto alopecia) devem ser ≤ grau 1 de acordo com o Common Terminology Criteria for Adverse Events versão 4 (CTCAE versão 4.03; National Cancer Institute [NCI] 2010) no momento do recrutamento.
• Capaz de engolir e reter medicação oral e não deve ter nenhuma anormalidade gastrointestinal clinicamente significativa que possa alterar a absorção, como síndrome de má absorção ou ressecção importante do estômago ou intestinos.
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 14 dias antes do recrutamento e concordar em usar contracepção eficaz durante todo o período de tratamento e por 16 semanas após a última dose do tratamento do estudo.
• Homens com parceira em idade fértil devem ter feito vasectomia anterior ou concordar em usar métodos contraceptivos eficazes 14 dias antes da administração da primeira dose do tratamento do estudo, durante todo o período de tratamento e por 16 semanas após a última dose do estudo tratamento.
• Um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
• Função de órgão basal adequada conforme definido a seguir: Contagem absoluta de neutrófilos: ≥ 1,2 x 103/mm3; Hemoglobina: ≥ 9,0 g/dL; Contagem de plaquetas: ≥ 75 x 103/mm3; tempo de protrombina/razão normalizada internacional e tempo de tromboplastina parcial ativada: ≤ 1,5 x LSN (limite superior do normal); Albumina: ≥ 2,5 g/dL; Bilirrubina total: ≤ 1,5 x LSN; aspartato aminotransferase e alanina aminotransferase: ≤ 2,5 x LSN; Clearance de creatinina calculado: ≥ 50 mL/min (pela fórmula de Cockroft-Gault); FEVE (fração de ejeção do ventrículo esquerdo) ≥ LIN (limite inferior do normal) por ecocardiograma transtorácico

Critério de exclusão:

• Indivíduos com melanoma uveal.
• Tratamento prévio com inibidores da via MAPK
• Indivíduos com metástases cerebrais clinicamente ativas (as lesões devem ser estáveis ​​e ter sido definitivamente tratadas com radioterapia estereotáxica, cirurgia ou terapia com faca gama sem evidência de progressão da doença antes da inscrição.
• Qualquer contra-indicação para avaliação por 18FDG-PET/CT de corpo inteiro (tomografia por emissão de pósitrons 18-fluorodesoxiglicose/tomografia computadorizada) e ressonância magnética (ressonância magnética) do cérebro.
• História de outra malignidade. Exceção: indivíduos que estiveram livres de doença por 3 anos, (i.e. indivíduos com segunda malignidade que são indolentes ou tratados definitivamente há pelo menos 3 anos) ou indivíduos com história de câncer de pele não melanoma completamente ressecado.
• Uso atual de qualquer medicamento proibido.
• Tomou um medicamento experimental dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas (mínimo de 14 dias), o que for menor, antes do recrutamento.
• Quaisquer condições médicas pré-existentes graves ou instáveis ​​(além das exceções de malignidade especificadas acima), distúrbios psiquiátricos ou outras condições que possam interferir na segurança do sujeito, obtenção de consentimento informado ou conformidade com os procedimentos do estudo.
• Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) (indivíduos com evidência laboratorial de infecção por HBV e HCV serão permitidos).
• Sem anticonvulsivantes indutores de enzimas por ≥4 semanas antes do recrutamento

• Uma história ou evidência de risco cardiovascular, incluindo qualquer um dos seguintes:

  a. FEVE atual < LIN; b. Um intervalo QT corrigido (QTc) para frequência cardíaca usando a fórmula de Bazett (QTcB) ≥ 480 milissegundos; c. Uma história ou evidência de arritmias não controladas clinicamente significativas atuais. Exceção: indivíduos com fibrilação atrial controlada por > 30 dias antes do recrutamento são elegíveis. d. História (nos 6 meses anteriores ao recrutamento) de síndromes coronárias agudas (incluindo enfarte do miocárdio ou angina instável) ou angioplastia coronária; e. Uma história ou evidência de insuficiência cardíaca congestiva atual ≥ Classe II, conforme definido pelas diretrizes da New York Heart Association (NYHA); f. Hipertensão refratária ao tratamento definida como pressão arterial sistólica >140 mmHg e/ou diastólica > 90 mmHg que não pode ser controlada por terapia anti-hipertensiva; g. Pacientes com desfibriladores intracardíacos ou marcapassos permanentes; h. Metástases cardíacas conhecidas; eu. Morfologia anormal da válvula cardíaca (≥ grau 2) documentada por ecocardiograma (indivíduos com anormalidades de grau 1 [ou seja, regurgitação/estenose leve] podem ser incluídos no estudo). Indivíduos com espessamento valvular moderado não devem ser incluídos no estudo.

• Anormalidades eletrolíticas incorrigíveis (p. hipocalemia, hipomagnesemia, hipocalcemia), síndrome do QT longo ou uso de medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT.
• Uma história ou evidência atual/risco de oclusão da veia retiniana (RVO) ou retinopatia serosa central (CSR), incluindo: a. Presença de fatores predisponentes para RVO ou CSR (por exemplo, glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, hipertensão não controlada, diabetes mellitus não controlada ou história de hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade); ou b. Patologia retiniana visível conforme avaliada por exame oftalmológico que é considerada um fator de risco para RVO ou CSR, como: i. Evidência de novas escavações do disco óptico; ii. Evidência de novos defeitos de campo visual em campimetria automatizada; iii. Pressão intraocular >21 mmHg medida por tonografia.
• Reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia a medicamentos quimicamente relacionados aos tratamentos do estudo, seus excipientes e/ou dimetil sulfóxido (DMSO).
• Mulheres que estão amamentando.