TraMel-WT: een proef met trametinib bij patiënten met gevorderd voorbehandeld BRAFV600 wildtype melanoom (TraMel-WT)

Inclusiecriteria:

• ≥ 18 jaar.
• Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming.
• Histologisch bevestigd melanoom in een gevorderd stadium dat ofwel stadium III (inoperabel) of stadium IV (gemetastaseerd) is.
• Afwezigheid van een BRAF V600-mutatie zoals bepaald door een gevalideerde test.
• In geval van mucosaal of acraal melanoom, afwezigheid van een cKIT-mutatie (proto-oncogene c-Kit), zoals bepaald door een gevalideerde test.
• Aanwezigheid van gearchiveerd melanoomweefsel van mogelijkheid van nieuwe biopsie voor mutatietesten.
• Proefpersonen moeten gefaald hebben bij ten minste één eerdere systemische behandeling met immuuncontrolepuntremmers: CTLA-4 (cytotoxisch T-lymfocytantigeen 4) blokkerende immuuncontrolepuntremmers (ipilimumab of andere experimentele anti-CTLA-4-antilichamen), PD-1 (geprogrammeerde celdood 1) blokkering van immuuncontrolepuntremmers (pembrolizumab, nivolumab of andere experimentele anti-PD-1-antilichamen) en/of PD-L1 (geprogrammeerde celdoodligand 1) blokkering van immuuncontrolepuntremmers (avelumab, atezolizumab, durvalumab of andere experimentele anti-PD-remmers) L1-antistoffen). Ziekteprogressie volgens Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST), versie 1.1, of volgens immuungerelateerde responscriteria (irRC) moet tijdens deze behandeling zijn gedocumenteerd. Ook patiënten die een dergelijke behandeling niet kunnen ondergaan, komen in aanmerking.
• De aanwezigheid van ten minste één meetbare laesie per RECIST, versie 1.1
• Interval tussen de datum van de laatste toediening van eerdere therapie voor melanoom en de datum van werving: ≥12 weken na de datum van de eerste toediening en ≥4 weken na de datum van de laatste toediening van CTLA-4, PD-1 of PD-L1 blokkerende immuuncontrolepuntremmer; B. ≥ 4 weken na de datum van de laatste toediening van chemotherapie (≥ 6 weken in het geval van een regime met nitrosurea of ​​mitomycine C); C. ≥4 weken na een grote operatie of uitgebreide radiotherapie.
• Alle eerdere aan kankerbehandeling gerelateerde toxiciteiten (behalve alopecia) moeten ≤ graad 1 zijn volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events versie 4 (CTCAE versie 4.03; National Cancer Institute [NCI] 2010) op het moment van werving.
• In staat zijn om orale medicatie door te slikken en vast te houden en mogen geen klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen hebben die de absorptie kunnen beïnvloeden, zoals malabsorptiesyndroom of grote resectie van de maag of darmen.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan de rekrutering een negatieve serumzwangerschapstest hebben en ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken gedurende de behandelingsperiode en gedurende 16 weken na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Mannen met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten een eerdere vasectomie hebben ondergaan of ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken vanaf 14 dagen voorafgaand aan toediening van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, gedurende de behandelingsperiode en gedurende 16 weken na de laatste dosis van de studie behandeling.
• Een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Adequate basislijn orgaanfunctie als volgt gedefinieerd: Absoluut aantal neutrofielen: ≥ 1,2 x 103/mm3; Hemoglobine: ≥ 9,0 g/dl; Aantal bloedplaatjes: ≥ 75 x 103/mm3; protrombinetijd/internationaal genormaliseerde ratio en geactiveerde partiële tromboplastinetijd: ≤ 1,5 x ULN (bovengrens van normaal); Albumine: ≥ 2,5 g/dL; Totaal bilirubine: ≤ 1,5 x ULN; aspartaataminotransferase en alanineaminotransferase: ≤ 2,5 x ULN; Berekende creatinineklaring: ≥ 50 ml/min (bij gebruik van de Cockroft-Gault-formule); LVEF (linkerventrikelejectiefractie) ≥ LLN (ondergrens van normaal) op transthoracaal echocardiogram

Uitsluitingscriteria:

• Proefpersonen met oogmelanoom.
• Voorafgaande behandeling met MAPK-pathway-remmers
• Proefpersonen met klinisch actieve hersenmetastasen (laesies moeten stabiel zijn en definitief zijn behandeld met stereotactische bestralingstherapie, chirurgie of gammames-therapie zonder bewijs van ziekteprogressie voorafgaand aan inschrijving.
• Elke contra-indicatie voor evaluatie door het hele lichaam 18FDG-PET/CT (18-fluorodeoxyglucose positronemissietomografie/computertomografie) en MRI (magnetic resonance imaging) van de hersenen.
• Geschiedenis van een andere maligniteit. Uitzondering: proefpersonen die 3 jaar ziektevrij zijn (d.w.z. proefpersonen met tweede maligniteiten die ten minste 3 jaar geleden indolent of definitief zijn behandeld) of proefpersonen met een voorgeschiedenis van volledig gereseceerde niet-melanome huidkanker.
• Huidig ​​​​gebruik van verboden medicatie.
• Voorafgaand aan de werving binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden (minimaal 14 dagen), afhankelijk van welke korter is, een onderzoeksgeneesmiddel hebben ingenomen.
• Alle ernstige of onstabiele reeds bestaande medische aandoeningen (afgezien van de hierboven vermelde maligniteitsuitzonderingen), psychiatrische stoornissen of andere aandoeningen die de veiligheid van de proefpersoon, het verkrijgen van geïnformeerde toestemming of de naleving van onderzoeksprocedures kunnen verstoren.
• Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) (proefpersonen met laboratoriumbewijs dat de HBV- en HCV-infectie is geklaard, zijn toegestaan).
• Geen enzyminducerende anticonvulsiva gedurende ≥4 weken voorafgaand aan rekrutering

• Een voorgeschiedenis of bewijs van cardiovasculair risico, waaronder een van de volgende:

  A. Huidige LVEF < LLN; B. Een QT-interval gecorrigeerd (QTc) voor hartslag met behulp van de formule van Bazett (QTcB) ≥ 480 milliseconden; C. Een geschiedenis of bewijs van huidige klinisch significante ongecontroleerde aritmieën. Uitzondering: proefpersonen met boezemfibrilleren die > 30 dagen voorafgaand aan de werving onder controle waren, komen in aanmerking. D. Een geschiedenis (binnen 6 maanden voorafgaand aan rekrutering) van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct of onstabiele angina), of coronaire angioplastiek; e. Een voorgeschiedenis of bewijs van actueel ≥ Klasse II congestief hartfalen zoals gedefinieerd door de richtlijnen van de New York Heart Association (NYHA); F. Behandeling refractaire hypertensie gedefinieerd als een bloeddruk van systolisch > 140 mmHg en/of diastolisch > 90 mm Hg die niet onder controle kan worden gebracht met antihypertensiva; G. Patiënten met intracardiale defibrillatoren of permanente pacemakers; H. Bekende hartmetastasen; i. Abnormale hartklepmorfologie (≥ graad 2) gedocumenteerd door echocardiogram (proefpersonen met graad 1 afwijkingen [d.w.z. milde regurgitatie/stenose] kunnen in onderzoek worden opgenomen). Proefpersonen met matige klepverdikking mogen niet in onderzoek worden opgenomen.

• Oncorrigeerbare elektrolytenafwijkingen (bijv. hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, hypocalciëmie), lang-QT-syndroom of het gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen.
• Een voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs/risico van retinale veneuze occlusie (RVO) of centrale sereuze retinopathie (CSR), waaronder: Aanwezigheid van predisponerende factoren voor RVO of CSR (bijv. ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, ongecontroleerde hypertensie, ongecontroleerde diabetes mellitus of een voorgeschiedenis van hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndromen); of b. Zichtbare netvliespathologie zoals beoordeeld door oogheelkundig onderzoek dat wordt beschouwd als een risicofactor voor RVO of CSR, zoals: i. Bewijs van nieuwe cupping van optische schijven; ii. Bewijs van nieuwe gezichtsvelddefecten op geautomatiseerde perimetrie; iii. Intraoculaire druk >21 mmHg zoals gemeten door tonografie.
• Bekende onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie of eigenaardigheid voor geneesmiddelen die chemisch verwant zijn aan de onderzoeksbehandelingen, hun hulpstoffen en/of dimethylsulfoxide (DMSO).
• Vrouwtjes die borstvoeding geven.