TraMel-WT: Eine Studie mit Trametinib bei Patienten mit fortgeschrittenem vorbehandeltem BRAFV600-Wildtyp-Melanom (TraMel-WT)

Einschlusskriterien:

• ≥ 18 Jahre alt.
• Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung.
• Histologisch bestätigtes fortgeschrittenes Melanom, das entweder Stadium III (nicht resezierbar) oder Stadium IV (metastasiert) ist.
• Fehlen einer BRAF-V600-Mutation, festgestellt durch einen validierten Test.
• Im Falle eines Schleimhaut- oder Akrummelanoms Fehlen einer cKIT-Mutation (Proto-Onkogen-c-Kit), festgestellt durch einen validierten Test.
• Vorhandensein von archiviertem Melanomgewebe mit der Möglichkeit einer neuen Biopsie für Mutationstests.
• Die Probanden müssen mindestens eine vorherige systemische Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren nicht bestanden haben: CTLA-4 (zytotoxisches T-Lymphozyten-Antigen 4), das Immun-Checkpoint-Inhibitoren (Ipilimumab oder andere experimentelle Anti-CTLA-4-Antikörper), PD-1 (programmierter Zelltod) blockiert 1) Blockierung von Immun-Checkpoint-Inhibitoren (Pembrolizumab, Nivolumab oder andere experimentelle Anti-PD-1-Antikörper) und/oder PD-L1 (programmierter Zelltod-Ligand 1) Blockierung von Immun-Checkpoint-Inhibitoren (Avelumab, Atezolizumab, Durvalumab oder andere experimentelle Anti-PD- L1-Antikörper). Während dieser Behandlung muss ein Fortschreiten der Krankheit gemäß den Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST), Version 1.1, oder gemäß den immunbezogenen Response-Kriterien (irRC) dokumentiert worden sein. Auch Patienten, die sich einer solchen Behandlung nicht unterziehen können, kommen in Frage.
• Das Vorhandensein mindestens einer messbaren Läsion gemäß RECIST, Version 1.1
• Intervall zwischen dem Datum der letzten Verabreichung einer vorherigen Melanomtherapie und dem Datum der Rekrutierung: a. ≥ 12 Wochen nach dem Datum der ersten Verabreichung und ≥ 4 Wochen nach dem Datum der letzten Verabreichung von CTLA-4-, PD-1- oder PD-L1-blockierenden Immun-Checkpoint-Inhibitoren; B. ≥ 4 Wochen nach dem Datum der letzten Verabreichung der Chemotherapie (≥ 6 Wochen im Falle eines Nitroharnstoff- oder Mitomycin-C-haltigen Regimes); C. ≥4 Wochen nach einem größeren chirurgischen Eingriff oder einer ausgedehnten Strahlentherapie.
• Alle früheren Toxizitäten im Zusammenhang mit einer Krebsbehandlung (außer Alopezie) müssen zum Zeitpunkt der Einstellung gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4 (CTCAE Version 4.03; National Cancer Institute [NCI] 2010) ≤ Grad 1 sein.
• Kann orale Medikamente schlucken und behalten und darf keine klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalien aufweisen, die die Resorption verändern können, wie z. B. Malabsorptionssyndrom oder größere Resektion des Magens oder Darms.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor der Rekrutierung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, während des gesamten Behandlungszeitraums und für 16 Wochen nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Männer mit einer gebärfähigen Partnerin müssen sich entweder einer vorherigen Vasektomie unterzogen haben oder zustimmen, ab 14 Tagen vor der Verabreichung der ersten Dosis der Studienbehandlung während des gesamten Behandlungszeitraums und für 16 Wochen nach der letzten Studiendosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden Behandlung.
• Ein Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Angemessene Ausgangsorganfunktion wie folgt definiert: Absolute Neutrophilenzahl: ≥ 1,2 x 103/mm3; Hämoglobin: ≥ 9,0 g/dl; Thrombozytenzahl: ≥ 75 x 103/mm3; Prothrombinzeit/international normalisiertes Verhältnis und aktivierte partielle Thromboplastinzeit: ≤ 1,5 x ULN (Obergrenze des Normalwerts); Albumin: ≥ 2,5 g/dl; Gesamtbilirubin: ≤ 1,5 x ULN; Aspartataminotransferase und Alaninaminotransferase: ≤ 2,5 x ULN; Berechnete Kreatinin-Clearance: ≥ 50 ml/min (unter Verwendung der Cockroft-Gault-Formel); LVEF (linksventrikuläre Ejektionsfraktion) ≥ LLN (untere Grenze des Normalwerts) durch transthorakales Echokardiogramm

Ausschlusskriterien:

• Probanden mit Aderhautmelanom.
• Vorbehandlung mit MAPK-Signalweg-Inhibitoren
• Patienten mit klinisch aktiven Hirnmetastasen (Läsionen sollten stabil sein und definitiv mit stereotaktischer Strahlentherapie, Operation oder Gamma-Knife-Therapie ohne Anzeichen einer Krankheitsprogression vor der Aufnahme behandelt worden sein.
• Jede Kontraindikation für die Beurteilung durch Ganzkörper-18FDG-PET/CT (18-Fluordeoxyglucose-Positronen-Emissions-Tomographie/Computertomographie) und MRT (Magnetresonanztomographie) des Gehirns.
• Geschichte einer anderen Malignität. Ausnahme: Probanden, die seit 3 ​​Jahren krankheitsfrei sind (d.h. Patienten mit Zweitmalignomen, die indolent sind oder vor mindestens 3 Jahren definitiv behandelt wurden) oder Patienten mit vollständig reseziertem Nicht-Melanom-Hautkrebs in der Vorgeschichte.
• Aktuelle Verwendung von verbotenen Medikamenten.
• Einnahme eines Prüfpräparats innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (mindestens 14 Tage), je nachdem, was kürzer ist, vor der Rekrutierung.
• Alle schwerwiegenden oder instabilen Vorerkrankungen (abgesehen von den oben genannten Ausnahmen von Malignität), psychiatrischen Störungen oder anderen Erkrankungen, die die Sicherheit des Probanden, die Einholung einer Einverständniserklärung oder die Einhaltung der Studienverfahren beeinträchtigen könnten.
• Bekannte Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV), dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV) (Probanden mit Labornachweisen für eine ausgeheilte HBV- und HCV-Infektion sind zugelassen).
• Keine enzyminduzierenden Antikonvulsiva für ≥4 Wochen vor der Rekrutierung

• Eine Vorgeschichte oder Hinweise auf ein kardiovaskuläres Risiko, einschließlich eines der folgenden:

  A. Aktueller LVEF < LLN; B. Ein QT-Intervall, korrigiert (QTc) für die Herzfrequenz unter Verwendung der Bazett-Formel (QTcB) ≥ 480 Millisekunden; C. Eine Vorgeschichte oder Hinweise auf aktuelle klinisch signifikante unkontrollierte Arrhythmien. Ausnahme: Patienten mit Vorhofflimmern, die > 30 Tage vor der Rekrutierung kontrolliert wurden, sind teilnahmeberechtigt. D. Eine Vorgeschichte (innerhalb von 6 Monaten vor der Rekrutierung) von akuten Koronarsyndromen (einschließlich Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris) oder Koronarangioplastie; e. Eine Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktuellen kongestiven Herzinsuffizienz ≥ Klasse II gemäß den Richtlinien der New York Heart Association (NYHA); F. Behandlungsrefraktäre Hypertonie, definiert als ein Blutdruck von > 140 mmHg systolisch und/oder > 90 mmHg diastolisch, der nicht durch eine antihypertensive Therapie kontrolliert werden kann; G. Patienten mit intrakardialen Defibrillatoren oder permanenten Schrittmachern; H. Bekannte Herzmetastasen; ich. Abnorme Herzklappenmorphologie (≥ Grad 2), dokumentiert durch Echokardiogramm (Probanden mit Anomalien Grad 1 [d. h. leichte Regurgitation/Stenose] können in die Studie aufgenommen werden). Patienten mit mäßiger Herzklappenverdickung sollten nicht in die Studie aufgenommen werden.

• Nicht korrigierbare Elektrolytanomalien (z. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hypokalzämie), Long-QT-Syndrom oder Einnahme von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern.
• Anamnese oder aktuelle Anzeichen/Risiko eines retinalen Venenverschlusses (RVO) oder einer zentralen serösen Retinopathie (CSR), einschließlich: a. Vorhandensein prädisponierender Faktoren für RVO oder CSR (z. B. unkontrolliertes Glaukom oder okulare Hypertonie, unkontrollierte Hypertonie, unkontrollierter Diabetes mellitus oder eine Vorgeschichte von Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndromen); oder b. Sichtbare Netzhautpathologie, beurteilt durch ophthalmologische Untersuchung, die als Risikofaktor für RVO oder CSR angesehen wird, wie z. B.: i. Nachweis eines neuen Papille-Schröpfens; ii. Nachweis neuer Gesichtsfelddefekte bei automatisierter Perimetrie; iii. Augeninnendruck > 21 mmHg, gemessen durch Tonographie.
• Bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Idiosynkrasie gegenüber Arzneimitteln, die chemisch mit den Studienbehandlungen, ihren Hilfsstoffen und/oder Dimethylsulfoxid (DMSO) verwandt sind.
• Frauen, die stillen.