TraMel-WT: Studie s trametinibem u pacientů s pokročilým předléčeným melanomem divokého typu BRAFV600 (TraMel-WT)

Kritéria pro zařazení:

• ≥ 18 let.
• Podepsaný písemný informovaný souhlas.
• Histologicky potvrzený pokročilý melanom, který je buď ve stadiu III (neresekovatelný) nebo ve stadiu IV (metastatický).
• Nepřítomnost mutace BRAF V600 podle validovaného testu.
• V případě slizničního nebo akrálního melanomu nepřítomnost mutace cKIT (protoonkogen c-Kit), jak bylo zjištěno validovaným testem.
• Přítomnost archivní melanomové tkáně s možností nové biopsie pro mutační testování.
• U jedinců musí selhat alespoň jedna předchozí systémová léčba inhibitory imunitního kontrolního bodu: CTLA-4 (cytotoxický T-lymfocytární antigen 4) blokující inhibitory imunitního kontrolního bodu (ipilimumab nebo jiné experimentální anti-CTLA-4 protilátky), PD-1 (programovaná buněčná smrt 1) blokování inhibitorů imunitního kontrolního bodu (pembrolizumab, nivolumab nebo jiné experimentální protilátky anti-PD-1) a/nebo PD-L1 (ligand programované buněčné smrti 1) blokování inhibitorů imunitního kontrolního bodu (avelumab, atezolizumab, durvalumab nebo jiné experimentální anti-PD- L1 protilátky). Během této léčby musí být zdokumentována progrese onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST), verze 1.1, nebo podle kritérií imunitní odpovědi (irRC). Nárok mají i pacienti, kteří takovou léčbu nemohou podstoupit.
• Přítomnost alespoň jedné měřitelné léze na RECIST, verze 1.1
• Interval mezi datem posledního podání předchozí terapie pro melanom a datem náboru: a. ≥12 týdnů po datu prvního podání a ≥4 týdny po datu posledního podání inhibitoru imunitního kontrolního bodu blokujícího CTLA-4, PD-1 nebo PD-L1; b. ≥4 týdny po datu posledního podání chemoterapie (≥ 6 týdnů v případě režimu obsahujícího nitrosmočovinu nebo mitomycin C); C. ≥4 týdny po velké operaci nebo rozsáhlé radioterapii.
• Všechny předchozí toxicity související s protinádorovou léčbou (kromě alopecie) musí být v době náboru ≤ stupeň 1 podle Common Terminology Criteria for Adverse Events verze 4 (CTCAE verze 4.03; National Cancer Institute [NCI] 2010).
• Schopný polykat a uchovávat perorální léky a nesmí mít žádné klinicky významné gastrointestinální abnormality, které by mohly změnit absorpci, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo střev.
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 14 dnů před náborem a musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce po celou dobu léčby a po dobu 16 týdnů po poslední dávce studijní léčby.
• Muži s partnerkou ve fertilním věku musí mít buď předchozí vazektomii, nebo souhlasit s používáním účinné antikoncepce 14 dnů před podáním první dávky hodnocené léčby, během léčebného období a po dobu 16 týdnů po poslední dávce studie léčba.
• Stav výkonnosti skupiny Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Adekvátní výchozí orgánová funkce definovaná následovně: Absolutní počet neutrofilů: ≥ 1,2 x 103/mm3; Hemoglobin: ≥ 9,0 g/dl; Počet krevních destiček: ≥ 75 x 103/mm3; protrombinový čas/mezinárodní normalizovaný poměr a aktivovaný parciální tromboplastinový čas: ≤ 1,5 x ULN (horní hranice normy); albumin: > 2,5 g/dl; Celkový bilirubin: ≤ 1,5 x ULN; aspartátaminotransferáza a alaninaminotransferáza: ≤ 2,5 x ULN; Vypočtená clearance kreatininu: ≥ 50 ml/min (s použitím Cockroft-Gaultova vzorce); LVEF (ejekční frakce levé komory) ≥ LLN (dolní hranice normy) podle transtorakálního echokardiogramu

Kritéria vyloučení:

• Subjekty s uveálním melanomem.
• Předchozí léčba inhibitory MAPK dráhy
• Subjekty s klinicky aktivními metastázami v mozku (léze by měly být stabilní a před zařazením do studie by měly být definitivně léčeny stereotaktickou radiační terapií, chirurgickým zákrokem nebo terapií gama nožem bez známek progrese onemocnění.
• Jakákoli kontraindikace pro celotělové vyšetření 18FDG-PET/CT (18-fluorodeoxyglukózová pozitronová emisní tomografie/počítačová tomografie) a MRI (zobrazování magnetickou rezonancí) mozku.
• Anamnéza jiné malignity. Výjimka: subjekty, které byly 3 roky bez onemocnění (tj. subjekty s druhými malignitami, které jsou indolentní nebo definitivně léčené alespoň před 3 lety) nebo subjekty s anamnézou kompletně resekované nemelanomové rakoviny kůže.
• Současné užívání jakýchkoli zakázaných léků.
• Užívání zkoumaného léku během 28 dnů nebo 5 poločasů (minimálně 14 dnů), podle toho, co je kratší, před náborem.
• Jakékoli vážné nebo nestabilní již existující zdravotní stavy (kromě výjimek z malignity specifikovaných výše), psychiatrické poruchy nebo jiné stavy, které by mohly narušovat bezpečnost subjektu, získání informovaného souhlasu nebo dodržování studijních postupů.
• Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) (budou povoleny subjekty s laboratorním průkazem vyléčené infekce HBV a HCV).
• Žádná antikonvulziva indukující enzymy ≥ 4 týdny před náborem

• Anamnéza nebo důkaz kardiovaskulárního rizika včetně některého z následujících:

  A. Aktuální LVEF < LLN; b. QT interval korigovaný (QTc) pro srdeční frekvenci pomocí Bazettova vzorce (QTcB) ≥ 480 milisekund; C. Anamnéza nebo důkaz současných klinicky významných nekontrolovaných arytmií. Výjimka: způsobilí jsou jedinci s fibrilací síní kontrolovanou > 30 dní před náborem. d. Anamnéza (během 6 měsíců před náborem) akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris) nebo koronární angioplastiky; E. Anamnéza nebo důkaz současného městnavého srdečního selhání ≥ II. třídy, jak je definováno směrnicemi New York Heart Association (NYHA); F. Léčba refrakterní hypertenze definovaná jako krevní tlak systolický >140 mmHg a/nebo diastolický >90 mmHg, který nelze kontrolovat antihypertenzní léčbou; G. Pacienti s intrakardiálními defibrilátory nebo permanentními kardiostimulátory; h. Známé srdeční metastázy; i. Abnormální morfologie srdeční chlopně (≥ stupeň 2) dokumentovaná echokardiogramem (do studie mohou být zařazeni jedinci s abnormalitami stupně 1 [tj. mírná regurgitace/stenóza]). Jedinci se středním ztluštěním chlopní by neměli být zařazeni do studie.

• Neopravitelné abnormality elektrolytů (např. hypokalémie, hypomagnezémie, hypokalcémie), syndrom dlouhého QT intervalu nebo užívání léčivých přípravků, o kterých je známo, že prodlužují QT interval.
• Anamnéza nebo současný důkaz/riziko okluze retinální žíly (RVO) nebo centrální serózní retinopatie (CSR) včetně: a. Přítomnost predisponujících faktorů k RVO nebo CSR (např. nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze, nekontrolovaná hypertenze, nekontrolovaný diabetes mellitus nebo anamnéza hyperviskozity nebo hyperkoagulačních syndromů); nebo b. Viditelná patologie sítnice hodnocená oftalmickým vyšetřením, která je považována za rizikový faktor pro RVO nebo CSR, jako jsou: i. Důkaz o novém baňkování optického disku; ii. Průkaz nových defektů zorného pole na automatizované perimetrii; iii. Nitrooční tlak >21 mmHg měřený tonografií.
• Známá okamžitá nebo opožděná hypersenzitivní reakce nebo idiosynkrazie na léky chemicky související se studovanou léčbou, jejich pomocnými látkami a/nebo dimethylsulfoxidem (DMSO).
• Kojící ženy.