TraMel-WT : un essai sur le trametinib chez des patients atteints d'un mélanome de type sauvage BRAFV600 avancé et prétraité (TraMel-WT)

Critère d'intégration:

• ≥ 18 ans.
• Consentement éclairé écrit signé.
• Mélanome avancé confirmé histologiquement de stade III (non résécable) ou de stade IV (métastatique).
• Absence de mutation BRAF V600 déterminée par un test validé.
• En cas de mélanome muqueux ou acral, absence de mutation cKIT (proto-oncogène c-Kit) déterminée par un test validé.
• Présence de tissus de mélanome d'archives ou possibilité d'une nouvelle biopsie pour un test mutationnel.
• Les sujets doivent avoir échoué à au moins un traitement systémique antérieur avec des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire : CTLA-4 (cytotoxique T-lymphocyt antigen 4) bloquant les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (ipilimumab ou d'autres anticorps anti-CTLA-4 expérimentaux), PD-1 (mort cellulaire programmée 1) inhibiteurs bloquants de points de contrôle immunitaires (pembrolizumab, nivolumab ou autres anticorps anti-PD-1 expérimentaux) et/ou PD-L1 (programmed cell death ligand 1) inhibiteurs bloquants de points de contrôle immunitaires (avélumab, atezolizumab, durvalumab ou autres anticorps expérimentaux anti-PD-1) anticorps L1). La progression de la maladie selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST), version 1.1, ou selon les critères de réponse immunitaire (irRC) doit avoir été documentée au cours de ce traitement. Les patients qui ne sont pas en mesure de suivre un tel traitement sont également éligibles.
• La présence d'au moins une lésion mesurable selon RECIST, version 1.1
• Intervalle entre la date de la dernière administration d'un traitement antérieur pour le mélanome et la date de recrutement : a. ≥12 semaines après la date de la première administration et ≥4 semaines après la date de la dernière administration de CTLA-4, PD-1 ou PD-L1 bloquant l'inhibiteur de point de contrôle immunitaire ; b. ≥ 4 semaines après la date de la dernière administration de chimiothérapie (≥ 6 semaines en cas de régime contenant de la nitrosure ou de la mitomycine C) ; c. ≥ 4 semaines après une intervention chirurgicale majeure ou une radiothérapie extensive.
• Toutes les toxicités antérieures liées au traitement anticancéreux (à l'exception de l'alopécie) doivent être ≤ grade 1 selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables version 4 (CTCAE version 4.03 ; National Cancer Institute [NCI] 2010) au moment du recrutement.
• Capable d'avaler et de retenir des médicaments par voie orale et ne doit pas présenter d'anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives susceptibles d'altérer l'absorption, telles qu'un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l'estomac ou des intestins.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant le recrutement et accepter d'utiliser une contraception efficace pendant toute la période de traitement et pendant 16 semaines après la dernière dose du traitement à l'étude.
• Les hommes ayant une partenaire féminine en âge de procréer doivent avoir subi une vasectomie antérieure ou accepter d'utiliser une contraception efficace à partir de 14 jours avant l'administration de la première dose du traitement à l'étude, tout au long de la période de traitement et pendant 16 semaines après la dernière dose de l'étude traitement.
• Un statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
• Fonction organique de base adéquate telle que définie comme suit : Nombre absolu de neutrophiles : ≥ 1,2 x 103/mm3 ; Hémoglobine : ≥ 9,0 g/dL ; Numération plaquettaire : ≥ 75 x 103/mm3 ; temps de prothrombine/rapport international normalisé et temps de céphaline activée : ≤ 1,5 x LSN (limite supérieure de la normale) ; Albumine : ≥ 2,5 g/dL ; Bilirubine totale : ≤ 1,5 x LSN ; aspartate aminotransférase et alanine aminotransférase : ≤ 2,5 x LSN ; Clairance de la créatinine calculée : ≥ 50 mL/min (en utilisant la formule de Cockroft-Gault) ; FEVG (fraction d'éjection ventriculaire gauche) ≥ LLN (limite inférieure de la normale) par échocardiogramme transthoracique

Critère d'exclusion:

• Sujets atteints de mélanome uvéal.
• Traitement antérieur avec des inhibiteurs de la voie MAPK
• Sujets présentant des métastases cérébrales cliniquement actives (les lésions doivent être stables et avoir été définitivement traitées par radiothérapie stéréotaxique, chirurgie ou thérapie au couteau gamma sans signe de progression de la maladie avant l'inscription.
• Toute contre-indication à l'évaluation par corps entier 18FDG-PET/CT (tomographie par émission de positrons au 18-fluorodésoxyglucose/tomodensitométrie) et IRM (imagerie par résonance magnétique) du cerveau.
• Antécédents d'une autre tumeur maligne. Exception : sujets sans maladie depuis 3 ans (c'est-à-dire sujets avec des seconds cancers indolents ou définitivement traités depuis au moins 3 ans) ou sujets ayant un antécédent de cancer de la peau non mélanome complètement réséqué.
• Utilisation actuelle de tout médicament interdit.
• Pris un médicament expérimental dans les 28 jours ou 5 demi-vies (minimum 14 jours), selon la plus courte, avant le recrutement.
• Toute condition médicale préexistante grave ou instable (à l'exception des exceptions de malignité spécifiées ci-dessus), des troubles psychiatriques ou d'autres conditions qui pourraient interférer avec la sécurité du sujet, l'obtention du consentement éclairé ou le respect des procédures d'étude.
• Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) (les sujets présentant des preuves en laboratoire d'une infection par le VHB et le VHC éliminée seront autorisés).
• Aucun anticonvulsivant inducteur enzymatique pendant ≥ 4 semaines avant le recrutement

• Antécédents ou preuves de risque cardiovasculaire, y compris l'un des éléments suivants :

  un. FEVG actuelle < LLN ; b. Un intervalle QT corrigé (QTc) pour la fréquence cardiaque en utilisant la formule de Bazett (QTcB) ≥ 480 millisecondes ; c. Antécédents ou preuves d'arythmies non contrôlées cliniquement significatives. Exception : les sujets atteints de fibrillation auriculaire contrôlée pendant > 30 jours avant le recrutement sont éligibles. d. Antécédents (dans les 6 mois précédant le recrutement) de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde ou angor instable) ou d'angioplastie coronarienne ; e. Antécédents ou preuve d'insuffisance cardiaque congestive actuelle ≥ Classe II, telle que définie par les directives de la New York Heart Association (NYHA) ; F. Hypertension réfractaire au traitement définie comme une tension artérielle systolique > 140 mmHg et/ou diastolique > 90 mm Hg qui ne peut être contrôlée par un traitement antihypertenseur ; g. Patients porteurs de défibrillateurs intracardiaques ou de stimulateurs cardiaques permanents ; h. Métastases cardiaques connues ; je. Morphologie anormale de la valve cardiaque (≥ grade 2) documentée par échocardiogramme (les sujets présentant des anomalies de grade 1 [c'est-à-dire une régurgitation/sténose légère] peuvent être inclus dans l'étude). Les sujets présentant un épaississement valvulaire modéré ne doivent pas être inclus dans l'étude.

• Anomalies électrolytiques non corrigibles (par ex. hypokaliémie, hypomagnésémie, hypocalcémie), syndrome du QT long ou prise de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT.
• Antécédents ou preuves actuelles/risque d'occlusion de la veine rétinienne (RVO) ou de rétinopathie séreuse centrale (CSR), y compris : a. Présence de facteurs prédisposant à l'OVR ou à la RSC (par exemple, glaucome ou hypertension oculaire non contrôlés, hypertension non contrôlée, diabète sucré non contrôlé ou antécédents de syndromes d'hyperviscosité ou d'hypercoagulabilité) ; ou b. Pathologie rétinienne visible telle qu'évaluée par un examen ophtalmologique considéré comme un facteur de risque d'OVR ou de RSC, par exemple : i. Preuve d'un nouveau cupping du disque optique ; ii. Preuve de nouveaux défauts du champ visuel sur la périmétrie automatisée ; iii. Pression intraoculaire > 21 mmHg mesurée par tonographie.
• Réaction d'hypersensibilité immédiate ou retardée connue ou idiosyncrasie aux médicaments chimiquement liés aux traitements à l'étude, à leurs excipients et/ou au diméthylsulfoxyde (DMSO).
• Les femmes qui allaitent.