TraMel-WT: исследование траметиниба у пациентов с запущенной меланомой дикого типа BRAFV600, получавшей предварительное лечение (TraMel-WT)

Критерии включения:

• ≥ 18 лет.
• Подписанное письменное информированное согласие.
• Гистологически подтвержденная прогрессирующая меланома, которая находится либо в стадии III (нерезектабельная), либо в стадии IV (метастатическая).
• Отсутствие мутации BRAF V600 по результатам валидированного теста.
• В случае слизистой или акральной меланомы отсутствие мутации cKIT (протоонкогенный c-Kit), как определено подтвержденным тестом.
• Наличие архивной ткани меланомы для возможности новой биопсии для мутационного тестирования.
• Субъекты должны были не пройти по крайней мере одно предшествующее системное лечение ингибиторами иммунных контрольных точек: CTLA-4 (цитотоксический Т-лимфоцитарный антиген 4), блокирующий ингибиторы иммунных контрольных точек (ипилимумаб или другие экспериментальные антитела против CTLA-4), PD-1 (запрограммированная гибель клеток). 1) блокирование ингибиторов контрольных точек иммунного ответа (пембролизумаб, ниволумаб или другие экспериментальные антитела к PD-1) и/или PD-L1 (лиганд 1 запрограммированной гибели клеток) блокирование ингибиторов контрольных точек иммунного ответа (авелумаб, атезолизумаб, дурвалумаб или другие экспериментальные антитела против PD-1). антитела L1). Прогрессирование заболевания в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), версия 1.1 или в соответствии с критериями иммунного ответа (irRC) должно быть задокументировано во время этого лечения. Пациенты, которые не могут пройти такое лечение, также имеют право на получение помощи.
• Наличие хотя бы одного поддающегося измерению поражения по RECIST версии 1.1.
• Интервал между датой последнего введения предшествующей терапии меланомы и датой набора: а. ≥12 недель после даты первого введения и ≥4 недель после даты последнего введения блокирующего ингибитора иммунных контрольных точек CTLA-4, PD-1 или PD-L1; б. ≥ 4 недель после даты последнего введения химиотерапии (≥ 6 недель в случае схемы, содержащей нитромочевину или митомицин С); в. ≥4 недель после серьезной операции или обширной лучевой терапии.
• Все предшествующие токсические эффекты, связанные с противораковым лечением (за исключением алопеции), должны быть ≤ степени 1 в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений, версия 4 (CTCAE, версия 4.03; Национальный институт рака [NCI] 2010) на момент набора.
• Способен проглатывать и удерживать пероральные лекарства и не должен иметь каких-либо клинически значимых желудочно-кишечных аномалий, которые могут повлиять на всасывание, таких как синдром мальабсорбции или обширная резекция желудка или кишечника.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 14 дней до набора и согласиться использовать эффективные методы контрацепции в течение всего периода лечения и в течение 16 недель после последней дозы исследуемого препарата.
• Мужчины, имеющие партнершу детородного возраста, должны либо пройти вазэктомию в анамнезе, либо дать согласие на использование эффективной контрацепции за 14 дней до введения первой дозы исследуемого препарата, в течение всего периода лечения и в течение 16 недель после приема последней дозы исследуемого препарата. уход.
• Статус работы Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG)
• Адекватная исходная функция органов определяется следующим образом: абсолютное количество нейтрофилов: ≥ 1,2 x 103/мм3; Гемоглобин: ≥ 9,0 г/дл; Количество тромбоцитов: ≥ 75 x 103/мм3; протромбиновое время/международное нормализованное отношение и активированное частичное тромбопластиновое время: ≤ 1,5 x ВГН (верхний предел нормы); Альбумин: ≥ 2,5 г/дл; Общий билирубин: ≤ 1,5 х ВГН; аспартатаминотрансфераза и аланинаминотрансфераза: ≤ 2,5 х ВГН; Расчетный клиренс креатинина: ≥ 50 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта); ФВ ЛЖ (фракция выброса левого желудочка) ≥ НГН (нижняя граница нормы) по данным трансторакальной эхокардиограммы

Критерий исключения:

• Субъекты с увеальной меланомой.
• Предшествующее лечение ингибиторами МАРК-пути
• Субъекты с клинически активными метастазами в головной мозг (поражения должны быть стабильными и обязательно подвергались стереотаксической лучевой терапии, хирургическому вмешательству или терапии гамма-ножом без признаков прогрессирования заболевания до включения в исследование.
• Любые противопоказания для оценки с помощью 18FDG-PET/CT всего тела (позитронно-эмиссионная томография/компьютерная томография с 18-фтордезоксиглюкозой) и МРТ (магнитно-резонансная томография) головного мозга.
• История другого злокачественного новообразования. Исключение: субъекты, которые не болели в течение 3 лет (т. субъекты со вторыми злокачественными новообразованиями, которые вяло или окончательно лечились не менее 3 лет назад) или субъекты с полностью удаленным немеланомным раком кожи в анамнезе.
• Текущее использование любого запрещенного лекарства.
• Принимал исследуемый препарат в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения (минимум 14 дней), в зависимости от того, что короче, до набора.
• Любые серьезные или нестабильные ранее существовавшие медицинские состояния (кроме исключений злокачественных новообразований, указанных выше), психические расстройства или другие состояния, которые могут помешать безопасности субъекта, получению информированного согласия или соблюдению процедур исследования.
• Инфекция известного вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), вируса гепатита В (ВГВ) или вируса гепатита С (ВГС) (допускаются субъекты с лабораторными доказательствами отсутствия инфекции ВГВ и ВГС).
• Отсутствие фермент-индуцирующих противосудорожных препаратов в течение ≥4 недель до набора

• История или доказательства сердечно-сосудистого риска, включая любое из следующего:

  а. Текущая ФВ ЛЖ < LLN; б. Интервал QT с поправкой (QTc) на частоту сердечных сокращений с использованием формулы Базетта (QTcB) ≥ 480 миллисекунд; в. История или доказательства текущих клинически значимых неконтролируемых аритмий. Исключение: подходят субъекты с мерцательной аритмией, контролируемой в течение > 30 дней до набора. д. Наличие в анамнезе (в течение 6 мес до набора) острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию) или коронарной ангиопластики; е. История или признаки текущей застойной сердечной недостаточности ≥ II класса, как это определено в рекомендациях Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA); ф. рефрактерная к лечению артериальная гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление >140 мм рт.ст. и/или диастолическое >90 мм рт.ст., которое не может контролироваться антигипертензивной терапией; г. Пациенты с внутрисердечными дефибрилляторами или постоянными кардиостимуляторами; час Известные метастазы в сердце; я. Аномальная морфология сердечного клапана (≥ степени 2), подтвержденная эхокардиограммой (субъекты с аномалиями 1 степени [т.е. легкая регургитация/стеноз] могут быть включены в исследование). Субъектов с умеренным утолщением клапанов не следует включать в исследование.

• Некорректируемые электролитные нарушения (например, гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия), синдром удлиненного интервала QT или прием лекарственных средств, удлиняющих интервал QT.
• Анамнез или текущие данные/риск окклюзии вен сетчатки (ОКВ) или центральной серозной ретинопатии (ЦСР), включая: а. Наличие предрасполагающих факторов к ОВС или ЦСО (например, неконтролируемая глаукома или глазная гипертензия, неконтролируемая гипертензия, неконтролируемый сахарный диабет или синдромы гипервязкости или гиперкоагуляции в анамнезе); или б. Видимая патология сетчатки, оцениваемая при офтальмологическом осмотре, которая считается фактором риска ОВС или ЦСО, например: i. Доказательства нового купирования диска зрительного нерва; II. Доказательства новых дефектов поля зрения при автоматизированной периметрии; III. Внутриглазное давление >21 мм рт.ст. по данным тонографии.
• Известная реакция гиперчувствительности немедленного или замедленного действия или индивидуальная непереносимость к препаратам, химически связанным с исследуемым лечением, их вспомогательными веществами и/или диметилсульфоксидом (ДМСО).
• Женщины, которые кормят грудью.