TraMel-WT: A trametinib vizsgálata fejlett, előkezelt BRAFV600 vad típusú melanomában szenvedő betegeknél (TraMel-WT)

Bevételi kritériumok:

• ≥ 18 éves kor.
• Aláírt írásos beleegyezés.
• Szövettanilag igazolt előrehaladott melanoma, amely vagy III. stádiumú (nem reszekálható) vagy IV. stádiumú (áttét).
• Validált teszttel megállapított BRAF V600 mutáció hiánya.
• Nyálkahártya vagy acral melanoma esetén a cKIT (proto-oncogene c-Kit) mutáció hiánya, amelyet validált teszttel határoztak meg.
• Archív melanoma szövet jelenléte, új biopszia lehetősége mutációs teszteléshez.
• Az alanyoknak legalább egy korábbi szisztémás kezelésen sikertelennek kell lenniük immunellenőrzési pont inhibitorokkal: CTLA-4 (citotoxikus T-limfocita antigén 4) blokkoló immunellenőrzési pont inhibitorok (ipilimumab vagy más kísérleti anti-CTLA-4 antitestek), PD-1 (programozott sejthalál). 1) blokkolja az immunellenőrzési pont inhibitorokat (pembrolizumab, nivolumab vagy más kísérleti anti-PD-1 antitestek) és/vagy PD-L1-et (programozott sejthalál ligandum 1) blokkolja az immunellenőrzési pont inhibitorokat (avelumab, atezolizumab, durvalumab vagy más kísérleti anti-PD- L1 antitestek). A kezelés során dokumentálni kell a betegség előrehaladását a szilárd daganatokban (RECIST), 1.1-es verziójú válaszértékelési kritériumok szerint vagy az immunrendszerrel kapcsolatos válaszkritériumok (irRC) szerint. Azok a betegek is jogosultak, akik nem részesülhetnek ilyen kezelésben.
• RECIST 1.1-es verziónként legalább egy mérhető lézió jelenléte
• A melanoma korábbi kezelésének utolsó beadása és a felvétel időpontja közötti időköz: a. ≥12 héttel az első beadás dátumát követően és ≥4 héttel az utolsó beadás dátumát követően a CTLA-4, PD-1 vagy PD-L1 blokkoló immunellenőrzési pont inhibitor; b. ≥4 héttel a kemoterápia utolsó beadása után (≥ 6 hét nitrozureát vagy mitomicin C-t tartalmazó kezelés esetén); c. ≥4 héttel nagyobb műtét vagy kiterjedt sugárkezelés után.
• Minden korábbi rákellenes kezeléssel összefüggő toxicitásnak (az alopecia kivételével) 1. fokozatúnak kell lennie a nemkívánatos események közös terminológiai kritériumai 4. verziója szerint (CTCAE 4.03 verzió; National Cancer Institute [NCI] 2010) a felvétel időpontjában.
• Képes lenyelni és megtartani az orális gyógyszert, és nem lehetnek klinikailag jelentős gasztrointesztinális rendellenességek, amelyek megváltoztathatják a felszívódást, mint például felszívódási zavar, vagy a gyomor vagy a belek jelentős reszekciója.
• A fogamzóképes korú nőknek negatív szérum terhességi tesztet kell mutatniuk a felvétel előtt 14 napon belül, és el kell fogadniuk, hogy hatékony fogamzásgátlást alkalmaznak a kezelés teljes időtartama alatt, valamint a vizsgálati kezelés utolsó adagja után 16 hétig.
• A fogamzóképes nő partnerrel rendelkező férfiaknak vagy előzőleg vazektómián kellett átesnie, vagy bele kell állniuk a hatékony fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgálati kezelés első adagjának beadása előtt 14 nappal, a teljes kezelési időszak alatt, valamint a vizsgálat utolsó adagját követő 16 hétig. kezelés.
• Egy keleti szövetkezeti onkológiai csoport (ECOG) teljesítményállapota
• Megfelelő kiindulási szervműködés az alábbiak szerint: Abszolút neutrofilszám: ≥ 1,2 x 103/mm3; Hemoglobin: ≥ 9,0 g/dl; Thrombocytaszám: ≥ 75 x 103/mm3; protrombin idő/nemzetközi normalizált arány és aktivált parciális tromboplasztin idő: ≤ 1,5 x ULN (normál felső határa); Albumin: ≥ 2,5 g/dl; Összes bilirubin: ≤ 1,5 x ULN; aszpartát-aminotranszferáz és alanin-aminotranszferáz: ≤ 2,5 x ULN; Számított kreatinin-clearance: ≥ 50 ml/perc (a Cockroft-Gault képlet alapján); LVEF (bal kamrai ejekciós frakció) ≥ LLN (a normális alsó határa) transthoracalis echocardiogram alapján

Kizárási kritériumok:

• Uvealis melanomában szenvedő alanyok.
• Előzetes kezelés MAPK-útvonal-gátlókkal
• Klinikailag aktív agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok (a sérüléseknek stabilnak kell lenniük, és határozottan sztereotaxiás sugárterápiával, műtéttel vagy gammakés-terápiával kezelték őket anélkül, hogy a felvétel előtt a betegség progressziójára utaló jelek mutatkoztak volna.
• Bármilyen ellenjavallat a teljes test 18FDG-PET/CT (18-fluorodeoxyglucose pozitronemissziós tomográfia/számítógépes tomográfia) és MRI (mágneses rezonancia képalkotás) vizsgálatához.
• Egy másik rosszindulatú daganat anamnézisében. Kivétel: olyan személyek, akik 3 éve betegségmentesek (pl. másodlagos rosszindulatú daganatos betegek, amelyeket legalább 3 éve indolens vagy véglegesen kezeltek), vagy olyan alanyok, akiknek a kórelőzményében teljesen reszekált, nem melanómás bőrrák szerepel.
• Tiltott gyógyszerek jelenlegi használata.
• Vizsgálati gyógyszert 28 napon belül vagy 5 felezési időn belül (minimum 14 nap) vett be, attól függően, hogy melyik a rövidebb, a toborzás előtt.
• Bármilyen súlyos vagy instabil, már meglévő egészségügyi állapot (eltekintve a fent meghatározott rosszindulatú kivételektől), pszichiátriai rendellenességek vagy egyéb olyan állapotok, amelyek befolyásolhatják az alany biztonságát, a tájékozott beleegyezés megszerzését vagy a vizsgálati eljárások betartását.
• Ismert humán immunhiány vírus (HIV), hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) fertőzés (azok az alanyok engedélyezettek, akiknél a HBV és HCV fertőzés laboratóriumi bizonyítékai vannak).
• A toborzás előtt ≥ 4 hétig nem alkalmaztak enzimindukáló görcsoldó szereket

• A szív- és érrendszeri kockázat kórtörténete vagy bizonyítéka, beleértve a következők bármelyikét:

  a. Aktuális LVEF < LLN; b. A pulzusszámra korrigált QT-intervallum (QTc) a Bazett-képlet alapján (QTcB) ≥ 480 ezredmásodperc; c. Jelenlegi klinikailag jelentős kontrollálatlan aritmiák anamnézisében vagy bizonyítékaiban. Kivétel: a felvétel előtt több mint 30 napig kontrollált pitvarfibrillációban szenvedő alanyok jogosultak. d. A kórelőzményben (a felvételt megelőző 6 hónapon belül) akut koszorúér-szindrómák (beleértve a szívinfarktust vagy az instabil anginát) vagy koszorúér angioplasztika; e. Jelenlegi ≥ II. osztályú pangásos szívelégtelenség kórtörténete vagy bizonyítéka a New York Heart Association (NYHA) irányelvei szerint; f. A kezelésre nem reagáló hipertónia a szisztolés > 140 Hgmm és/vagy a diasztolés > 90 Hgmm vérnyomás, amely vérnyomáscsökkentő kezeléssel nem szabályozható; g. Intrakardiális defibrillátorral vagy állandó pacemakerrel rendelkező betegek; h. Ismert szívmetasztázisok; én. A szívbillentyűk kóros morfológiája (≥ 2. fokozat), echokardiogrammal dokumentálva (1. fokú rendellenességekkel [azaz enyhe regurgitációval/szűkülettel] rendelkező alanyok bevihetők a vizsgálatba). Mérsékelten megvastagodott billentyűvel rendelkező alanyokat nem szabad bevonni a vizsgálatba.

• Nem javítható elektrolit-rendellenességek (pl. hypokalemia, hypomagnesemia, hypocalcaemia), hosszú QT-szindróma vagy olyan gyógyszerek szedése, amelyekről ismert, hogy meghosszabbítják a QT-intervallumot.
• Retina véna elzáródás (RVO) vagy centrális savós retinopátia (CSR) anamnézisében vagy jelenlegi bizonyítékai/kockázata, beleértve: a. RVO-ra vagy CSR-re hajlamosító tényezők jelenléte (pl. kontrollálatlan glaukóma vagy okuláris hipertónia, kontrollálatlan magas vérnyomás, kontrollálatlan diabetes mellitus vagy a kórtörténetben szereplő hiperviszkozitás vagy hiperkoagulabilitási szindróma); vagy b. Látható retina patológia szemészeti vizsgálattal értékelve, amely az RVO vagy CSR kockázati tényezőjének tekinthető, mint például: i. Új optikai lemez rögzítésének bizonyítéka; ii. Új látótér-hibák bizonyítéka az automatizált perimetrián; iii. Az intraokuláris nyomás >21 Hgmm tográfiával mérve.
• Ismert azonnali vagy késleltetett túlérzékenységi reakció vagy sajátosság a vizsgálati kezelésekkel, azok segédanyagaival és/vagy a dimetil-szulfoxiddal (DMSO) kémiailag kapcsolódó gyógyszerekkel szemben.
• Szoptató nőstények.