TraMel-WT: En utprøving av trametinib hos pasienter med avansert forbehandlet BRAFV600 villtype melanom (TraMel-WT)

Inklusjonskriterier:

• ≥ 18 år.
• Signert skriftlig informert samtykke.
• Histologisk bekreftet avansert melanom som enten er stadium III (ikke-opererbart) eller stadium IV (metastatisk).
• Fravær av en BRAF V600-mutasjon som bestemt av en validert test.
• Ved slimhinne- eller akralt melanom, fravær av en cKIT (proto-onkogen c-Kit) mutasjon som bestemt av en validert test.
• Tilstedeværelse av arkivmelanomvev med mulighet for ny biopsi for mutasjonstesting.
• Forsøkspersonene må ha mislyktes i minst én tidligere systemisk behandling med immunkontrollpunkthemmere: CTLA-4 (cytotoksisk T-lymfocytantigen 4) blokkerende immunkontrollpunkthemmere (ipilimumab eller andre eksperimentelle anti-CTLA-4 antistoffer), PD-1 (programmert celledød). 1) blokkering av immunkontrollpunkthemmere (pembrolizumab, nivolumab eller andre eksperimentelle anti-PD-1 antistoffer) og/eller PD-L1 (programmert celledødsligand 1) blokkerende immunkontrollpunkthemmere (avelumab, atezolizumab, durvalumab eller andre eksperimentelle anti-PD- L1-antistoffer). Progresjon av sykdom per responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST), versjon 1.1, eller per immunrelaterte responskriterier (irRC) må ha blitt dokumentert under denne behandlingen. Pasienter som ikke er i stand til å gjennomgå slik behandling er også kvalifisert.
• Tilstedeværelsen av minst én målbar lesjon per RECIST, versjon 1.1
• Intervall mellom datoen for siste administrasjon av tidligere behandling for melanom og datoen for rekruttering: a. ≥12 uker etter datoen for første administrasjon og ≥4 uker etter datoen for siste administrasjon av CTLA-4, PD-1 eller PD-L1 blokkerende immunkontrollpunkthemmer; b. ≥ 4 uker etter datoen for siste administrasjon av kjemoterapi (≥ 6 uker ved et regime som inneholder nitrosurea eller mitomycin C); c. ≥4 uker etter større operasjon eller omfattende strålebehandling.
• All tidligere anti-kreftbehandlingsrelatert toksisitet (unntatt alopecia) må være ≤ grad 1 i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events versjon 4 (CTCAE versjon 4.03; National Cancer Institute [NCI] 2010) på rekrutteringstidspunktet.
• Kan svelge og beholde oral medisin og må ikke ha noen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter som kan endre absorpsjon som malabsorpsjonssyndrom eller større reseksjon av mage eller tarm.
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 14 dager før rekruttering og samtykke i å bruke effektiv prevensjon gjennom hele behandlingsperioden, og i 16 uker etter siste dose av studiebehandlingen.
• Menn med en kvinnelig partner i fertil alder må enten ha hatt en tidligere vasektomi eller godta å bruke effektiv prevensjon fra 14 dager før administrering av den første dosen av studiebehandlingen, gjennom hele behandlingsperioden og i 16 uker etter siste dose av studien. behandling.
• En Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus
• Adekvat baseline organfunksjon som definert som følger: Absolutt nøytrofiltall: ≥ 1,2 x 103/mm3; Hemoglobin: ≥ 9,0 g/dL; Blodplateantall: ≥ 75 x 103/mm3; protrombintid/internasjonalt normalisert forhold og aktivert partiell tromboplastintid: ≤ 1,5 x ULN (øvre normalgrense); Albumin: ≥ 2,5 g/dL; Totalt bilirubin: ≤ 1,5 x ULN; aspartataminotransferase og alaninaminotransferase: ≤ 2,5 x ULN; Beregnet kreatininclearance: ≥ 50 ml/min (ved bruk av Cockroft-Gault-formelen); LVEF (venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon) ≥ LLN (nedre normalgrense) ved transthorax ekkokardiogram

Ekskluderingskriterier:

• Personer med uveal melanom.
• Tidligere behandling med MAPK-pathway-hemmere
• Personer med klinisk aktive hjernemetastaser (lesjoner bør være stabile og definitivt ha blitt behandlet med stereotaktisk strålebehandling, kirurgi eller gammaknivbehandling uten tegn på sykdomsprogresjon før registrering.
• Enhver kontraindikasjon for evaluering av hele kroppen 18FDG-PET/CT (18-fluorodeoxyglucose positron emisjonstomografi/computertomografi) og MR (magnetisk resonansavbildning) av hjernen.
• Historie om en annen malignitet. Unntak: forsøkspersoner som har vært sykdomsfrie i 3 år, (dvs. personer med andre maligniteter som er indolente eller endelig behandlet for minst 3 år siden) eller personer med en historie med fullstendig resekert ikke-melanom hudkreft.
• Nåværende bruk av forbudte medisiner.
• Tatt et forsøkslegemiddel innen 28 dager eller 5 halveringstider (minimum 14 dager), avhengig av hva som er kortest, før rekruttering.
• Eventuelle alvorlige eller ustabile eksisterende medisinske tilstander (bortsett fra unntak fra malignitet spesifisert ovenfor), psykiatriske lidelser eller andre tilstander som kan forstyrre forsøkspersonens sikkerhet, innhenting av informert samtykke eller overholdelse av studieprosedyrer.
• Kjent humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon (personer med laboratoriebevis for ryddet HBV- og HCV-infeksjon vil være tillatt).
• Ingen enzyminduserende antikonvulsiva i ≥4 uker før rekruttering

• En historie eller bevis på kardiovaskulær risiko, inkludert noen av følgende:

  en. Nåværende LVEF < LLN; b. Et QT-intervall korrigert (QTc) for hjertefrekvens ved hjelp av Bazetts formel (QTcB) ≥ 480 millisekunder; c. En historie eller bevis på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerte arytmier. Unntak: forsøkspersoner med atrieflimmer kontrollert i > 30 dager før rekruttering er kvalifisert. d. En historie (innen 6 måneder før rekruttering) med akutte koronare syndromer (inkludert hjerteinfarkt eller ustabil angina), eller koronar angioplastikk; e. En historie eller bevis på nåværende ≥ Klasse II kongestiv hjertesvikt som definert av New York Heart Association (NYHA) retningslinjer; f. Behandlingsrefraktær hypertensjon definert som et blodtrykk på systolisk > 140 mmHg og/eller diastolisk > 90 mm Hg som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi; g. Pasienter med intra-hjertedefibrillatorer eller permanent pacemaker; h. Kjente hjertemetastaser; Jeg. Unormal hjerteklaffmorfologi (≥ grad 2) dokumentert ved ekkokardiogram (personer med grad 1 abnormiteter [dvs. mild oppstøt/stenose] kan legges inn på studien). Personer med moderat valvulær fortykkelse bør ikke delta i studien.

• Ukorrigerbare elektrolyttavvik (f.eks. hypokalemi, hypomagnesemi, hypokalsemi), lang QT-syndrom eller bruk av legemidler som er kjent for å forlenge QT-intervallet.
• En historie eller nåværende bevis/risiko for retinal veneokklusjon (RVO) eller sentral serøs retinopati (CSR), inkludert: a. Tilstedeværelse av predisponerende faktorer for RVO eller CSR (f.eks. ukontrollert glaukom eller okulær hypertensjon, ukontrollert hypertensjon, ukontrollert diabetes mellitus eller en historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom); eller b. Synlig retinal patologi vurdert ved oftalmisk undersøkelse som anses som en risikofaktor for RVO eller CSR som: i. Bevis på ny optisk plate-cupping; ii. Bevis på nye synsfeltdefekter på automatisert perimetri; iii. Intraokulært trykk >21 mmHg målt ved tonografi.
• Kjent umiddelbar eller forsinket overfølsomhetsreaksjon eller idiosynkrasi overfor legemidler som er kjemisk relatert til studiebehandlingene, hjelpestoffene deres og/eller dimetylsulfoksid (DMSO).
• Kvinner som ammer.