紫杉醇（白蛋白结合）和奥沙利铂治疗晚期肝胆肿瘤和恶性肿瘤
紫杉醇（结合白蛋白）联合奥沙利铂一线治疗晚期肝胆恶性肿瘤的单中心、单组、II/III期临床研究
一、白蛋白结合型紫杉醇的优点 注射用紫杉醇（白蛋白结合型）以人血清白蛋白（HAS）为载体，通过高压均质技术将紫杉醇与HSA制成紫杉醇结合型白蛋白纳米粒。 紫杉醇（结合白蛋白）注入血液后，迅速分解分散成较小的白蛋白-紫杉醇复合物，结合并激活血管内皮细胞上的gp60白蛋白受体，与细胞膜上的Caveolin相互作用，然后被通过转胞吞作用转运至肿瘤细胞间质。 肿瘤细胞可以分泌一种对白蛋白具有特异性亲和力的SPARC蛋白，它能主动捕获肿瘤间质中的白蛋白-紫杉醇复合物，并在肿瘤细胞周围聚集。 由于肿瘤新生血管内皮细胞高表达gp60受体，肿瘤区域SPARC蛋白也高表达，“gp60-Caveolin/caveola-SPARC蛋白”的特殊转运机制使得注射用紫杉醇（白蛋白结合）具有独特的靶向性和特异性。对肿瘤组织具有穿透性，使药物在肿瘤组织中高度集中，可以更好地提高治疗效果，减少对正常组织的损伤。
注射用紫杉醇（白蛋白结合型）具有以下优点：（1）无需预先给予抗过敏药物，输注时间在30分钟以内，患者依从性好； (2) 由于其安全性较高，剂量可高达260-300 mg/m2； (3)充分利用gp60/半胱氨酸分泌蛋白(SPARC蛋白)通道，使药物向肿瘤区域富集，效果好； (4)由于剂量在80～300 mg/m2内，AUC随给药剂量成正比增加，]体内呈线性代谢，半衰期不随剂量延长，临床用药安全并且可控。 目前，该药物已在中国获批用于乳腺癌治疗；经美国食品和药物管理局 (FDA) 批准用于治疗乳腺癌、肺癌和胰腺癌；在日本获准用于胃癌治疗；和 NCCN 指南推荐它用于治疗肝内胆管癌、黑色素瘤、卵巢癌和宫颈癌。
综上所述，基于结合白蛋白的紫杉醇具有高分布、大剂量、高效、低毒等生物学优势，临床上报道的肝胆肿瘤和恶性肿瘤具有良好的临床获益和安全性，但相关数据有限。白蛋白结合型紫杉醇+奥沙利铂作为晚期肝胆胰恶性肿瘤的一线治疗，尤其是中国患者，我中心认为探索注射用紫杉醇（白蛋白结合型）联合奥沙利铂的有效性和安全性是可行和必要的作为治疗以奥沙利铂为主的晚期恶性肿瘤的一线药物。
2 目的 评价紫杉醇（白蛋白结合型）联合奥沙利铂一线治疗晚期肝胆恶性肿瘤的疗效和安全性。
主要终点：无进展生存期 (PFS) 次要研究终点：疾病控制率 (DCR)、总生存期 (OS) 以及不良事件 (AE) 的发生率和严重程度。
3 研究计划 3.1 研究设计 本研究为单中心、单臂、II/III期临床试验，拟招募57例患者。
研究概览
研究类型
注册 (预期的)
阶段
- 阶段2
- 第三阶段
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 1）患者≥18岁； 2）病理诊断经组织病理学检查证实为晚期肝细胞癌、肝内胆管细胞癌、肝外胆管细胞癌、胆囊癌和胰腺癌； 3）根据RECIST 1.1肿瘤评价标准至少有一处可测量病灶； 4）预计生存时间>3个月； 5) 无其他同期抗癌治疗（包括局部放疗、分子靶向治疗等）或既往治疗史； 6) ECOG PS评分≤2分； 7）心脏彩色多普勒检查提示左心室射血分数（LVEF）≥50%； 8）无明显血液病体征，ANC≥1.5×109/L， 入组前血小板计数≥100×109/L，Hb≥90g/L，WBC≥3.0×109/L，无出血倾向； 9）肝功能检查：总胆红素（TBIL）≤正常值上限的1.5倍，谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）≤正常值上限的2.5倍；肾功能检查：血清肌酐（Cr）≤1.5mg/dl，或计算肌酐清除率≥50ml/min； 10）患者能理解并签署知情同意书。
排除标准：
1）怀孕或哺乳期女性患者（育龄妇女必须在首次给药前7天内确认妊娠试验结果为阴性，若为阳性需进行超声检查排除妊娠）；育龄妇女拒绝接受避孕药具。
2）患有其他恶性肿瘤，已治愈的皮肤基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌或其他任何部位的原位癌除外； 3）有异常骨髓增生等造血功能障碍； 4）有活动性感染、HIV感染、病毒性肝炎需要全身治疗； 5）Child-Pugh评分>7分； 6）合并中大量腹水或肝性脑病； 7) 根据美国国家癌症研究所通用毒性反应标准（NCI-CTC）5.0 版，患有≥1 处周围神经病变的受试者； 8）6个月内发生脑血管意外、心肌梗塞、药物干预后不能控制的高血压、不稳定型心绞痛、心力衰竭（NYHA 2-4级）、需要药物干预的心律失常等严重心血管疾病患者； 9) 对本试验所用药物或药物成分过敏或有超敏反应史； 10) 筛选期后30日内接受过其他药物治疗或参加过其他介入性临床试验； 11) 患有痴呆症、精神状态改变或任何可能干扰理解或作出知情同意或完成问卷的精神疾病； 12) 被研究者认为不适合入组。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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实验性的：白蛋白结合型紫杉醇 + 奥沙利铂
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使用白蛋白结合型紫杉醇（125 mg/m2，第 1、8、15、ivgtt）+ 奥沙利铂（80 mg/m2、d1、8、ivgtt），有或没有其他化疗药物，28 天/周期，直至疾病进展或患者不能耐受毒性。
研究者决定后续治疗方案。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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无进展生存期
大体时间：2年
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无进展生存期
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2年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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直流电阻率
大体时间：2年
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疾病控制率
|
2年
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操作系统
大体时间：2年
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总生存期
|
2年
|
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声发射
大体时间：2年
|
不良事件的发生率和严重程度
|
2年
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合作者和调查者
赞助
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (预期的)
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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