ATr 抑制剂与奥拉帕尼联合治疗 ARId1A 缺失或无缺失的妇科癌症 (ATARI)

纳入标准：

1. 经组织学证实的以下组织学亚型的进行性或复发性妇科癌：

   • 卵巢和子宫内膜透明细胞（>50% 无浆液性分化的透明细胞癌）
   • 子宫内膜样
   • 宫颈 - 腺癌和鳞癌
   • 癌肉瘤注意：仅根据细胞学进行初步诊断的患者将不符合参加研究的条件，除非进行活检确认上述组织学
2. 必须提供组织学组织标本（组织块或 8-10 张未染色的载玻片）（标本可以是诊断时的样本或复发时采集的样本）。 否则，必须进行活检以获得足够的组织进行组织学评估
3. 自上次全身抗癌治疗以来和进入试验之前的放射学疾病进展的证据
4. 在 ≥ 1 个既往含铂方案后进展的患者。 铂类疗法不必是进入研究前的最后一种疗法。 对于在最后一次含铂方案给药后 6 个月内出现疾病进展的患者，在进入试验前允许进行不超过两线的全身治疗
5. 根据 RECIST 标准 v1.1 可测量的疾病，可以在基线时通过 CT（或 CT 矛盾或不明确的 MRI）准确评估。 在没有可测量疾病的情况下发生 CA125 进展的患者将不符合资格
6. ECOG 体能状态 0 或 1，在过去 2 周内没有恶化
7. 预期寿命 > 16 周

8. 在开始治疗前 14 天内，根据以下值定义的足够的肝、骨髓、凝血和肾功能：

   • 血红蛋白≥10.0 g/dL，过去 14 天内未输血
   • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L
   • 血小板计数 ≥ 100 x 109/L 且过去 28 天内未输注过血小板
   • 肌酐清除率≥51 mL/min（使用 Cockcroft-Gault 方程估计或适当测量 GFR 清除率测试）； • 总胆红素≤1.5 x ULN（由于吉尔伯特综合征导致胆红素升高> 1.5 x ULN，需要结合胆红素≤1.5 x ULN）
   • 丙氨酸转氨酶 (ALT) 或天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 2.5 x ULN（如果没有可证实的肝转移）或 ≤ 5 倍 ULN（如果患者有肝转移记录）
9. 没有研究者认为会妨碍进入 ATARI 的重大医疗疾病

10. 经证实未怀孕的有生育能力的妇女。 这应通过试验治疗开始前 72 小时内的尿液或血清妊娠试验阴性来证明。 如果患者符合以下条件，则将被视为不具有生育能力：

    • 绝经后 - 定义为年龄超过 50 岁并且在停止所有外源性激素治疗后闭经至少 12 个月，或者 50 岁以下的女性在停止所有外源性激素治疗后闭经至少 12 个月并且有该机构绝经后范围内的血清促卵泡激素 (FSH)、黄体生成素 (LH) 和血浆雌二醇水平
    • 能够提供通过子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术而非输卵管结扎术进行的不可逆手术绝育的文件
    • 放疗或化疗引起的卵巢切除术或绝经且距上次月经 > 1 年
11. 如果有活检证据表明在 CT 和/或 MRI 上可测量的疾病属于 1 中所述的组织学亚型，则既往同时患有肿瘤或既往恶性肿瘤病史的患者符合条件
12. 愿意承诺定期就诊、治疗计划、实验室测试和研究程序
13. 能够吞咽、吸收、保留口服药物
14. 能够提供书面的知情同意

排除标准：

1. 先前使用 ATR 或 PARP 抑制剂治疗，包括 AZD6738 和奥拉帕尼

2. 接受或已经接受以下治疗的患者：

   • 在第 1 周期第 1 天之前的 21 天内针对他们的恶性肿瘤进行细胞毒性治疗
   • 在第 1 周期第 1 天之前的 30 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内暴露于小分子 IP。 免疫疗法的最短清除期为 42 天
   • 在第 1 周期第 1 天之前的 30 天内接受贝伐珠单抗治疗
   • 在第 1 周期第 1 天之前的 21 天内接受过姑息性放疗
3. 在进入试验前 4 周内使用任何其他研究药物进行治疗
4. 正在接受或已接受 CYP3A4、敏感 CYP3A4 底物或具有窄治疗指数的 CYP3A4 底物的强效或中度抑制剂或诱导剂的伴随药物、草药补充剂和/或食物，可显着调节 CYP3A4 或 P-gp 活性（清除期 5圣约翰草的半衰期或三周）。 请注意，这些包括常见的唑类抗真菌药、大环内酯类抗生素和其他药物（请参阅第 11 节和附录 A5 了解更多详情）
5. 孕妇或哺乳期妇女。
6. 不愿使用第 5.5 节中详述的一种高效避孕方式和安全套的育龄和潜在育龄妇女
7. 除宫颈上皮内瘤变和非黑色素瘤皮肤癌外，在过去三年内一直处于活动状态或接受过治疗的任何其他恶性肿瘤
8. 肠梗阻的临床/放射学证据（例如 住院）或进入试验前 6 周内出现亚急性肠梗阻症状
9. 任何有临床意义的血尿（由研究者认为）
10. 除脱发外，先前治疗中任何未解决的毒性在试验开始时不应超过 CTCAE 2 级

11. 当前或过去 6 个月内有临床意义的心脏病，包括：

    一个。预先存在的心律失常： i.使用 Fredericia 公式 ii，在研究筛选时（在第 1 周期第 1 天之前的 14 天内）从间隔 2-5 分钟的 3 次心电图 (ECG) 获得的平均静息 QTc >470 毫秒 ii。 静息心电图节律、传导或形态的临床重要异常（包括完全性左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞） b． 任何增加 QTc 延长或心律失常风险的因素，包括： i.低钾血症 ii. 先天性长 QT 综合征 iii。 40 岁以下长 QT 综合征或不明原因猝死的直接家族史 c． 不稳定型心绞痛 D. 急性心肌梗塞 e．不稳定的心律失常 f. 心脏衰竭 i.已知降低的 LVEF

12. 临床相关的直立性低血压
13. 诊断为共济失调毛细血管扩张症的患者
14. 进入研究前 4 周内的大手术（不包括血管通路的放置）或进入研究后 2 周内的小手术（不包括肿瘤活检）（不包括血管通路的放置）
15. 既往同种异体骨髓移植或双脐带血移植 (dUCBT)
16. 脊髓受压患者，除非被认为已经接受了明确的治疗并且有临床疾病稳定 28 天的证据
17. 已知的软脑膜受累或脑转移，除非无症状，治疗（自完成 CNS 定向治疗后没有进展的证据），CNS 外存在疾病并且在注册前至少 4 周稳定停用类固醇
18. 已知对研究药物或赋形剂过敏
19. 因任何原因接受或在注册前 4 周内接受剂量 >10mg 泼尼松龙/天或等效剂量的皮质类固醇
20. 任何造血生长因子（例如 G-CSF、GM-CSF）和在进入试验前 14 天内输血。 在第 1 周期第 1 天之前的 4 周内和研究期间不允许使用促红细胞生成素
21. 根据研究者的判断，任何严重或不受控制的全身性疾病的证据，例如，严重的肝功能损害、高分辨率 CT 扫描显示的广泛间质性肺病（双侧、弥漫性、实质性肺病）、不受控制的慢性肾脏疾病（肾小球肾炎、肾炎综合征、范可尼综合征）综合征或肾小管酸中毒），当前不稳定或失代偿的呼吸或心脏状况，活动性出血素质或活动性感染，包括乙型肝炎、丙型肝炎和免疫功能低下的患者，例如 已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清学阳性的患者。 不需要筛查慢性病
22. 研究者判断患者不适合参加研究和/或患者不太可能遵守研究程序、限制和要求
23. 难治性恶心和呕吐、慢性胃肠道疾病或既往大肠切除术，具有临床意义的后遗症，会妨碍研究药物的充分吸收
24. 癫痫发作不受控制的患者
25. 需要全身抗生素、抗真菌或抗病毒药物的活动性感染
26. 患有骨髓增生异常综合征 (MDS)/急性髓性白血病 (AML) 或具有提示 MDS/AML 特征的患者
27. 并发严重和/或不受控制的医疗状况（例如，严重的慢性阻塞性肺病、严重的帕金森病、活动性炎症性肠病）或精神疾病（例如 禁止获得知情同意的精神障碍）
28. 根据当地处方信息，对 AZD6738 和奥拉帕尼的组合有任何禁忌症
29. 无法吞咽口服药物的患者