ATr-inhibitor olaparibbal kombinálva nőgyógyászati ​​rákban, ARId1A veszteséggel vagy veszteség nélkül (ATARI)

Bevételi kritériumok:

1. A következő szövettani altípusok szövettanilag igazolt progresszív vagy visszatérő nőgyógyászati ​​karcinómái:

   • Petefészek és endometrium tiszta sejt (>50% tiszta sejtes karcinóma savós differenciálódás nélkül)
   • Endometrioid
   • Nyaki - adenokarcinómák és laphám
   • Carcinosarcomas Megjegyzés: Azok a betegek, akiknek eredeti diagnózisa csak citológián alapul, nem vehetők részt a vizsgálatban, kivéve, ha a fenti szövettani vizsgálatot megerősítő biopsziát végeznek.
2. Szövettani szövetmintának (szövetblokk vagy 8-10 festetlen tárgylemez) rendelkezésre kell állnia (a minta lehet a minta a diagnóziskor vagy a visszaeséskor). Ellenkező esetben biopsziát kell végezni, hogy elegendő szövetet nyerjünk a szövettani értékeléshez
3. A radiológiai betegség progressziójának bizonyítéka az utolsó szisztémás rákellenes kezelés óta és a vizsgálatba való belépés előtt
4. Azok a betegek, akiknél a progresszió ≥ 1 korábbi platinatartalmú kezelés után történt. A platina alapú terápiának nem kell az utolsó kezelésnek lennie a vizsgálatba való belépés előtt. Azoknál a betegeknél, akiknél a betegség a platinatartalmú kezelés utolsó adagját követő 6 hónapon belül progressziót mutat, legfeljebb két további szisztémás terápia megengedett a vizsgálatba való belépés előtt.
5. Mérhető betegség a RECIST v1.1 kritériumai szerint, amely a kiinduláskor pontosan értékelhető CT-vel (vagy MRI-vel, ahol a CT ellentmondásos vagy nem egyértelmű). Azok a betegek, akiknél mérhető betegség hiányában a CA125 progressziója NEM vehető igénybe
6. Az ECOG teljesítmény állapota 0 vagy 1, az előző 2 hét során nem romlott
7. Várható élettartam > 16 hét

8. Megfelelő máj-, csontvelő-, véralvadási és vesefunkció a következő értékek szerint a kezelés megkezdése előtt 14 napon belül:

   • Hemoglobin ≥10,0 g/dl vérátömlesztés nélkül az elmúlt 14 napban
   • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   • Thrombocytaszám ≥ 100 x 109/l vérlemezke transzfúzió nélkül az elmúlt 28 napban
   • Kreatinin-clearance ≥51 ml/perc (a Cockcroft-Gault egyenlet vagy a mért GFR-clearance teszt alapján becsülve); • Összes bilirubin ≤ 1,5 x ULN (ahol a bilirubin > 1,5 x ULN emelkedés Gilbert-szindróma miatt, konjugált bilirubin ≤ 1,5 x ULN szükséges)
   • Alanin-aminotranszferáz (ALT) vagy aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤2,5-szerese a normálérték felső határának, ha nincs kimutatható májmetasztázis, vagy ≤5-szöröse a normálérték felső határának, ha a betegnek dokumentált májmetasztázisai vannak
9. Nincs olyan jelentős egészségügyi betegség, amely a nyomozó véleménye szerint kizárná az ATARI-ba való belépést

10. Fogamzóképes korú nők, akikről bebizonyosodott, hogy NEM terhesek. Ezt negatív vizelet- vagy szérum terhességi teszttel kell igazolni a próbakezelés megkezdése előtt 72 órán belül. A betegek nem tekinthetők fogamzóképesnek, ha:

    • Posztmenopauzás – 50 év feletti életkor és legalább 12 hónapig amenorrhoeás az összes exogén hormonkezelés abbahagyását követően, VAGY 50 év alatti nők, akik legalább 12 hónapig amenorrhoeásban szenvednek az összes külső hormonális kezelés abbahagyását követően, és szérum tüszőstimuláló hormon (FSH), luteinizáló hormon (LH) és plazma ösztradiol szintje a menopauza utáni tartományban az intézményben
    • Képes dokumentálni a méheltávolítással, kétoldali petefészek-eltávolítással vagy bilaterális salpingectomiával, de nem petevezeték lekötéssel végzett irreverzibilis műtéti sterilizációt
    • Sugárzás vagy kemoterápia által kiváltott peteeltávolítás vagy menopauza, az utolsó menstruáció óta több mint 1 év
11. Azok a betegek, akiknek korábban szinkron daganata vagy a kórelőzményében rosszindulatú daganat szerepel, jogosultak arra, hogy biopsziás bizonyítékok állnak rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy a CT-vel és/vagy MRI-vel mérhető betegség az 1. pontban meghatározott szövettani altípusba tartozik.
12. Hajlandóság az ütemezett látogatások, kezelési tervek, laboratóriumi vizsgálatok és tanulmányi eljárások iránti elkötelezettségre
13. Képes lenyelni, felszívni, megtartani az orális gyógyszert
14. Képes írásos, tájékozott beleegyezést adni

Kizárási kritériumok:

1. Előzetes kezelés ATR vagy PARP gátlókkal, beleértve az AZD6738-at és az olaparibt

2. Betegek, akik kaptak vagy kaptak:

   • rosszindulatú daganatuk elleni citotoxikus kezelést az 1. ciklust megelőző 21 napon belül, 1. napon
   • kis molekula IP-nek való kitettség 30 napon belül vagy 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb) az 1. ciklus 1. napja előtt. Az immunterápia minimális kiürülése 42 nap
   • bevacizumab kezelés az 1. ciklust megelőző 30 napon belül, 1. nap
   • palliatív sugárterápia az 1. ciklust megelőző 21 napon belül 1. nap
3. Kezelés bármely más vizsgálati gyógyszerrel a vizsgálatba való belépést megelőző 4 héten belül
4. Egyidejűleg olyan gyógyszereket, gyógynövény-kiegészítőket és/vagy élelmiszereket kapott vagy kapott, amelyek erősen vagy mérsékelten gátolják vagy indukálják a CYP3A4-et, érzékeny CYP3A4 szubsztrátokat vagy szűk terápiás indexű CYP3A4 szubsztrátokat, amelyek jelentősen módosítják a CYP3A4 vagy P-gp aktivitást (5. kimosási periódus). felezési idő vagy három hét az orbáncfű esetében). Megjegyzés: ezek közé tartoznak a közönséges azol gombaellenes szerek, makrolid antibiotikumok és egyéb gyógyszerek (további részletekért lásd a 11. szakaszt és az A5. függeléket)
5. Terhes vagy szoptató nők.
6. Fogamzóképes korú és potenciális nők, akik nem hajlandóak egy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módot és óvszert használni az 5.5 pontban leírtak szerint
7. Bármilyen más rosszindulatú daganat, amely az elmúlt három évben aktív vagy kezelt volt, kivéve a méhnyak intraepiteliális neopláziáját és a nem melanómás bőrrákot
8. A bélelzáródás klinikai/radiológiai bizonyítékai (pl. kórházi kezelés) vagy a szubakut bélelzáródás tünetei a vizsgálatba való belépés előtt 6 héten belül
9. Bármilyen klinikailag jelentős haematuria (a vizsgáló megítélése szerint)
10. Az alopecia kivételével a korábbi kezelésből származó, megoldatlan toxicitás nem lehet nagyobb, mint a CTCAE 2. fokozata a vizsgálat megkezdésekor

11. Klinikailag jelentős szívbetegség jelenleg vagy az elmúlt 6 hónapban, beleértve:

    a. Meglévő aritmia: i. Átlagos nyugalmi QTc >470 msec, amelyet 2-5 perces különbséggel végzett 3 elektrokardiogramból (EKG) kaptunk a vizsgálati szűréskor (az 1. ciklus 1. napját megelőző 14 napon belül), a Fredericia ii. képlet alkalmazásával. Klinikailag fontos eltérések a nyugalmi EKG ritmusában, vezetésében vagy morfológiájában (beleértve a teljes bal oldali köteg-elágazás blokkot, harmadfokú szívblokkot) b. Bármely olyan tényező, amely növeli a QTc-megnyúlás vagy az aritmia kockázatát, beleértve: i. Hypokalaemia ii. Veleszületett hosszú QT-szindróma iii. Azonnali családi anamnézisben hosszú QT-szindróma vagy megmagyarázhatatlan hirtelen halál 40 éves kor alatt c. Instabil angina pectoris d. Akut miokardiális infarktus e. Instabil szívritmuszavarok f. Szívelégtelenség i. Ismert csökkent LVEF

12. Klinikailag releváns ortosztatikus hipotenzió
13. Betegek, akiknél ataxia telangiectasia diagnosztizáltak
14. Nagy műtét a vizsgálatba való belépés előtt 4 héten belül (kivéve a vaszkuláris hozzáférés elhelyezését) vagy kisebb műtét (kivéve a tumorbiopsziát) a vizsgálatba való belépést követő 2 héten belül (kivéve az érrendszeri hozzáférés elhelyezését)
15. Korábbi allogén csontvelő-transzplantáció vagy kettős köldökzsinórvér transzplantáció (dUCBT)
16. Gerincvelő-kompresszióban szenvedő betegek, kivéve, ha úgy tekintik, hogy erre végleges kezelést kaptak, és klinikailag stabil betegségre utaló jelek vannak 28 napig
17. Ismert leptomeningeális érintettség vagy agyi metasztázisok, kivéve, ha tünetmentesek, kezelték (a központi idegrendszerre irányított terápia befejezése óta nincs progresszió jele), a központi idegrendszeren kívüli betegség jelenléte és a regisztráció előtt legalább 4 hétig stabil szteroidmentesség
18. Ismert túlérzékenység a vizsgált gyógyszerekkel vagy segédanyagokkal szemben
19. Bármilyen okból napi 10 mg prednizolon vagy azzal egyenértékű kortikoszteroidok adása, vagy a regisztrációt megelőző négy hét során kapott
20. Bármilyen hemopoetikus növekedési faktor (pl. G-CSF, GM-CSF) és vérátömlesztés a vizsgálatba való belépés előtt 14 napon belül. Az eritropoeitin alkalmazása nem megengedett az 1. ciklust megelőző 4 hétig, az 1. napon és a vizsgálat időtartama alatt
21. A vizsgáló megítélése szerint súlyos vagy kontrollálatlan szisztémás betegségekre utaló jelek, pl. súlyos májkárosodás, kiterjedt intersticiális tüdőbetegség nagy felbontású CT-vizsgálaton (kétoldali, diffúz, parenchymás tüdőbetegség), kontrollálatlan krónikus vesebetegségek (glomerulonephritis, nephritis szindróma, Fanconi) szindróma vagy vesetubuláris acidózis), jelenlegi instabil vagy kompenzálatlan légúti vagy szívbetegségek, aktív vérzéses diathesis vagy aktív fertőzés, beleértve a hepatitis B-t, hepatitis C-t, valamint immunhiányos betegek, pl. betegek, akikről ismert, hogy szerológiailag pozitívak a humán immundeficiencia vírusra (HIV). A krónikus betegségek szűrése nem szükséges
22. A vizsgáló döntése, amely szerint a beteg alkalmatlan a vizsgálatban való részvételre, és/vagy a beteg valószínűleg nem tesz eleget a vizsgálati eljárásoknak, korlátozásoknak és követelményeknek
23. Refrakter hányinger és hányás, krónikus gyomor-bélrendszeri betegségek vagy korábbi jelentős bélreszekció, klinikailag jelentős következményekkel, amelyek kizárják a vizsgálati gyógyszer megfelelő felszívódását
24. Kontrollálatlan rohamokkal küzdő betegek
25. Aktív fertőzés, amely szisztémás antibiotikumokat, gombaellenes vagy vírusellenes szereket igényel
26. Myelodysplasiás szindrómában (MDS)/akut myeloid leukémiában (AML) vagy MDS/AML-re utaló tünetekkel rendelkező betegek
27. Egyidejű súlyos és/vagy kontrollálatlan egészségügyi állapot (pl. súlyos COPD, súlyos Parkinson-kór, aktív gyulladásos bélbetegség) vagy pszichiátriai állapot (pl. pszichiátriai rendellenesség, amely tiltja a tájékozott beleegyezés megszerzését)
28. Bármilyen ellenjavallat az AZD6738 és az olaparib kombinációjára a helyi előírás szerint
29. Azok a betegek, akik nem tudják lenyelni a szájon át beadott gyógyszert