Inibidor ATr em combinação com olaparibe em cânceres ginecológicos com perda ou ausência de ARId1A (ATARI)

Critério de inclusão:

1. Carcinomas ginecológicos progressivos ou recorrentes confirmados histologicamente dos seguintes subtipos histológicos:

   • Células claras ovarianas e endometriais (> 50% de carcinoma de células claras sem diferenciação serosa)
   • Endometrioide
   • Cervical - adenocarcinomas e escamosos
   • Carcinossarcomas Observação: pacientes com diagnóstico original baseado apenas em citologia não serão elegíveis para entrar no estudo, a menos que uma biópsia confirmando a histologia acima seja realizada
2. A amostra de tecido histológico (bloco de tecido ou 8-10 lâminas não coradas) deve estar disponível (a amostra pode ser a amostra no momento do diagnóstico ou coletada na recidiva). Caso contrário, uma biópsia deve ser realizada para obter tecido suficiente para avaliação histológica
3. Evidência de progressão radiológica da doença desde a última terapia anticancerígena sistêmica e antes da entrada no estudo
4. Pacientes que progrediram após ≥1 regime anterior contendo platina. A terapia à base de platina não precisa ser o último tratamento antes da entrada no estudo. Para pacientes que apresentam progressão da doença dentro de 6 meses após a última dose de um regime contendo platina, não são permitidas mais de duas linhas adicionais de terapia sistêmica antes da entrada no estudo
5. Doença mensurável pelos critérios RECIST v1.1, que podem ser avaliados com precisão na linha de base por TC (ou RM onde a TC é contraditória ou pouco clara). Pacientes com progressão CA125 na ausência de doença mensurável NÃO serão elegíveis
6. Status de desempenho ECOG 0 ou 1 sem deterioração nas 2 semanas anteriores
7. Expectativa de vida > 16 semanas

8. Função hepática, medula óssea, coagulação e função renal adequadas conforme definido pelos seguintes valores dentro de 14 dias antes do início do tratamento:

   • Hemoglobina ≥10,0 g/dL sem transfusão de sangue nos últimos 14 dias
   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L sem transfusão de plaquetas nos últimos 28 dias
   • Depuração de creatinina ≥51 mL/min (estimada usando a equação de Cockcroft-Gault ou medida de depuração da TFG, conforme apropriado); • Bilirrubina total ≤1,5 ​​x LSN (onde a elevação da bilirrubina > 1,5 x LSN devido à síndrome de Gilbert é necessária uma bilirrubina conjugada ≤1,5 ​​x LSN)
   • Alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) ≤2,5 x LSN se não houver metástases hepáticas demonstráveis ​​ou ≤5 vezes LSN se o paciente tiver metástases hepáticas documentadas
9. Nenhuma doença médica significativa que, na opinião do Investigador, impediria a entrada no ATARI

10. Mulheres com potencial para engravidar que NÃO estão grávidas confirmadas. Isso deve ser evidenciado por um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 72 horas antes do início do tratamento experimental. Os pacientes serão considerados como não tendo potencial para engravidar se forem:

    • Pós-menopausa - definida como idade superior a 50 anos e amenorreica por pelo menos 12 meses após o término de todos os tratamentos hormonais exógenos, OU mulheres com menos de 50 anos de idade que tenham estado amenorreicas por pelo menos 12 meses após o término de todos os tratamentos hormonais exógenos e tenham níveis séricos de hormônio folículo-estimulante (FSH), hormônio luteinizante (LH) e estradiol plasmático na faixa pós-menopausa para a instituição
    • Capaz de fornecer documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas não laqueadura tubária
    • Ooforectomia induzida por radiação ou quimioterapia ou menopausa com > 1 ano desde a última menstruação
11. Pacientes com tumores síncronos anteriores ou história de malignidade prévia são elegíveis desde que haja evidência de biópsia de que a doença mensurável na TC e/ou RM é dos subtipos histológicos descritos em 1
12. Disposição para se comprometer com visitas agendadas, planos de tratamento, exames laboratoriais e procedimentos de estudo
13. Capaz de engolir, absorver e reter medicação oral
14. Capaz de fornecer consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

1. Tratamento prévio com inibidores de ATR ou PARP, incluindo AZD6738 e olaparib

2. Pacientes recebendo ou tendo recebido:

   • tratamento citotóxico para sua malignidade dentro de 21 dias antes do Ciclo 1 Dia 1
   • exposição a uma pequena molécula IP dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes do Ciclo 1 Dia 1. O washout mínimo para imunoterapia é de 42 dias
   • tratamento com bevacizumabe dentro de 30 dias antes do Ciclo 1 Dia 1
   • radioterapia paliativa dentro de 21 dias antes do Ciclo 1 Dia 1
3. Tratamento com qualquer outro medicamento experimental nas 4 semanas anteriores à entrada no estudo
4. Receber ou ter recebido medicamentos concomitantes, suplementos de ervas e/ou alimentos que são inibidores ou indutores fortes ou moderados do CYP3A4, substratos sensíveis do CYP3A4 ou substratos do CYP3A4 com um índice terapêutico estreito que modula significativamente a atividade do CYP3A4 ou P-gp (período de washout 5 meias-vidas ou três semanas para a erva de São João). Observe que isso inclui antifúngicos azólicos comuns, antibióticos macrólidos e outros medicamentos (consulte a Seção 11 e o Apêndice A5 para obter mais detalhes)
5. Mulheres grávidas ou lactantes.
6. Mulheres em idade e potencial para engravidar que não desejam usar uma forma altamente eficaz de contracepção e um preservativo, conforme detalhado na Seção 5.5
7. Qualquer outra neoplasia ativa ou tratada nos últimos três anos, com exceção de neoplasia intraepitelial cervical e câncer de pele não melanoma
8. Evidência clínica/radiológica de obstrução intestinal (p. hospitalização) ou sintomas de obstrução intestinal subaguda dentro de 6 semanas antes da entrada no estudo
9. Qualquer hematúria clinicamente significativa (conforme considerado pelo investigador)
10. Com exceção da alopecia, quaisquer toxicidades não resolvidas da terapia anterior não devem ser superiores a CTCAE Grau 2 no início do estudo

11. Doença cardíaca clinicamente significativa atualmente ou nos últimos 6 meses, incluindo:

    uma. Arritmia pré-existente: i. QTc médio em repouso >470 ms obtido de 3 eletrocardiogramas (ECGs) realizados com 2-5 minutos de intervalo na triagem do estudo (dentro de 14 dias antes do Ciclo 1 Dia 1) usando a fórmula Fredericia ii. Anormalidades clinicamente importantes no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso (incluindo bloqueio completo de ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau) b. Qualquer fator que aumente o risco de prolongamento do intervalo QTc ou arritmia, incluindo: i. Hipocalemia II. Síndrome do QT longo congênito iii. História familiar imediata de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicada abaixo dos 40 anos de idade c. Angina de peito instável d. Infarto agudo do miocárdio e. Arritmias cardíacas instáveis ​​f. Insuficiência cardíaca I. FEVE reduzida conhecida

12. Hipotensão ortostática clinicamente relevante
13. Pacientes com diagnóstico de ataxia telangiectasia
14. Grande cirurgia dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo (excluindo a colocação de acesso vascular) ou pequena cirurgia (excluindo biópsias tumorais) dentro de 2 semanas após a entrada no estudo (excluindo a colocação de acesso vascular)
15. Transplante de medula óssea alogênico anterior ou transplante duplo de sangue de cordão umbilical (dUCBT)
16. Pacientes com compressão da medula espinhal, a menos que tenham recebido tratamento definitivo para isso e evidência de doença clinicamente estável por 28 dias
17. Envolvimento leptomeníngeo conhecido ou metástases cerebrais, a menos que assintomáticos, tratados (sem evidência de progressão desde a conclusão da terapia dirigida ao SNC), presença de doença fora do SNC e estabilidade sem esteróides por pelo menos 4 semanas antes do registro
18. Hipersensibilidade conhecida a drogas ou excipientes em investigação
19. Receber, ou ter recebido durante as quatro semanas anteriores ao registro, corticosteroides em dose >10mg de prednisolona/dia ou equivalente por qualquer motivo
20. Quaisquer fatores de crescimento hematopoiético (por exemplo, G-CSF, GM-CSF) e transfusões de sangue dentro de 14 dias antes da entrada no estudo. O uso de eritropoeitina não é permitido por 4 semanas antes do Ciclo 1 Dia 1 e durante o estudo
21. Conforme julgado pelo investigador, qualquer evidência de doenças sistêmicas graves ou não controladas, por exemplo, insuficiência hepática grave, doença pulmonar intersticial extensa em tomografia computadorizada de alta resolução (doença pulmonar bilateral, difusa, parenquimatosa), doenças renais crônicas não controladas (glomerulonefrite, síndrome nefrítica, síndrome de Fanconi Síndrome ou acidose tubular renal), condições respiratórias ou cardíacas instáveis ​​ou descompensadas atuais, diáteses hemorrágicas ativas ou infecção ativa, incluindo hepatite B, hepatite C e pacientes imunocomprometidos, por exemplo, pacientes que sabidamente são sorologicamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV). A triagem para condições crônicas não é necessária
22. Julgamento pelo Investigador de que o paciente não é adequado para participar do estudo e/ou é improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo
23. Náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas ou ressecção intestinal significativa anterior, com sequelas clinicamente significativas que impediriam a absorção adequada do medicamento em estudo
24. Pacientes com convulsões não controladas
25. Infecção ativa que requer antibióticos sistêmicos, antifúngicos ou antivirais
26. Pacientes com síndromes mielodisplásicas (SMD)/leucemia mielóide aguda (LMA) ou com características sugestivas de SMD/LMA
27. Condição médica grave e/ou não controlada concomitante (por exemplo, DPOC grave, doença de Parkinson grave, doença intestinal inflamatória ativa) ou condição psiquiátrica (por exemplo, transtorno psiquiátrico que proíbe a obtenção de consentimento informado)
28. Qualquer contra-indicação à combinação de AZD6738 e olaparibe de acordo com as informações de prescrição locais
29. Pacientes incapazes de engolir medicamentos administrados por via oral