ATr-hämmare i kombination med Olaparib vid gynekologisk cancer med ARId1A-förlust eller ingen förlust (ATARI)

Inklusionskriterier:

1. Histologiskt bekräftade progressiva eller återkommande gynekologiska karcinom av följande histologiska subtyper:

   • Ovariella och endometriala klara celler (> 50 % klarcellig karcinom utan serös differentiering)
   • Endometrioid
   • Cervikal - adenokarcinom och skivepitel
   • Karcinosarkom Obs: patienter som har en ursprunglig diagnos baserad på enbart cytologi kommer inte att vara berättigade att delta i studien om inte en biopsi som bekräftar ovanstående histologi utförs
2. Histologiskt vävnadsprov (vävnadsblock eller 8-10 ofärgade objektglas) måste finnas tillgängligt (provet kan vara provet vid diagnos eller tas vid återfall). I annat fall måste en biopsi utföras för att få tillräckligt med vävnad för histologisk bedömning
3. Bevis på radiologisk sjukdomsprogression sedan den senaste systemiska anti-cancerbehandlingen och innan försöket påbörjades
4. Patienter som har utvecklats efter ≥1 tidigare platinainnehållande regim. Platinabaserad terapi behöver inte vara den sista behandlingen innan studiestart. För patienter som har sjukdomsprogression inom 6 månader efter den sista dosen av en platina-innehållande kur, tillåts inte mer än två ytterligare rader av systemisk terapi innan försöket påbörjas
5. Mätbar sjukdom enligt RECIST-kriterier v1.1, som kan bedömas exakt vid baslinjen med CT (eller MRT där CT är motsägelsefullt eller oklart). Patienter med CA125-progression i frånvaro av mätbar sjukdom kommer INTE att vara berättigade
6. ECOG-prestandastatus 0 eller 1 utan försämring under de senaste 2 veckorna
7. Förväntad livslängd > 16 veckor

8. Tillräcklig lever-, benmärgs-, koagulations- och njurfunktion som definieras av följande värden inom 14 dagar innan behandlingen påbörjas:

   • Hemoglobin ≥10,0 g/dL utan blodtransfusion under de senaste 14 dagarna
   • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   • Trombocytantal ≥ 100 x 109/L utan blodplättstransfusion under de senaste 28 dagarna
   • Kreatininclearance ≥51 mL/min (uppskattad med Cockcroft-Gault-ekvationen eller uppmätt GFR-clearance-test som är lämpligt); • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​x ULN (där bilirubin stiger > 1,5 x ULN på grund av Gilberts syndrom krävs ett konjugerat bilirubin ≤1,5 ​​x ULN)
   • Alaninaminotransferas (ALT) eller aspartataminotransferas (AST) ≤2,5 x ULN om inga påvisbara levermetastaser eller ≤5 gånger ULN om patienten har dokumenterade levermetastaser
9. Ingen betydande medicinsk sjukdom som enligt utredaren skulle hindra inträde till ATARI

10. Kvinnor i fertil ålder som har bekräftats att de INTE är gravida. Detta bör bevisas genom ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 72 timmar före start av försöksbehandling. Patienter kommer att anses inte vara i fertil ålder om de är:

    • Postmenopausal - definieras som äldre än 50 år och amenorro i minst 12 månader efter upphörande av alla exogena hormonbehandlingar, ELLER kvinnor under 50 år som har varit amenorroiska i minst 12 månader efter upphörande av alla exogena hormonbehandlingar och har serumfollikelstimulerande hormon (FSH), luteiniserande hormon (LH) och plasmaöstradiolnivåer i postmenopausala intervall för institutionen
    • Kunna tillhandahålla dokumentation av irreversibel kirurgisk sterilisering genom hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi men inte tubal ligering
    • Strålning eller kemoterapi-inducerad ooforektomi eller klimakteriet med > 1 år sedan senaste mens
11. Patienter med tidigare synkrona tumörer eller tidigare malignitet är berättigade förutsatt att det finns biopsibevis för att sjukdomen som kan mätas på CT och/eller MRT är av de histologiska subtyperna som anges i 1
12. Villighet att förbinda sig till schemalagda besök, behandlingsplaner, laboratorietester och studieprocedurer
13. Kan svälja, absorbera, behålla oral medicin
14. Kan ge skriftligt, informerat samtycke

Exklusions kriterier:

1. Tidigare behandling med ATR- eller PARP-hämmare, inklusive AZD6738 och olaparib

2. Patienter som får eller har fått:

   • cellgiftsbehandling för deras malignitet inom 21 dagar före cykel 1 dag 1
   • exponering för en liten molekyl IP inom 30 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) före cykel 1 dag 1. Minsta uttvättning för immunterapi är 42 dagar
   • behandling med bevacizumab inom 30 dagar före cykel 1 dag 1
   • palliativ strålbehandling inom 21 dagar före cykel 1 dag 1
3. Behandling med något annat prövningsläkemedel inom 4 veckor före start av prövningen
4. Erhåller, eller har fått, samtidig medicinering, växtbaserade kosttillskott och/eller livsmedel som är starka eller måttliga hämmare eller inducerare av CYP3A4, känsliga CYP3A4-substrat eller CYP3A4-substrat med ett smalt terapeutiskt index som signifikant modulerar CYP3A4- eller P-g5-aktivitet (var utan CYP3A4- eller P-g5-aktivitet) halveringstider eller tre veckor för johannesört). Observera att dessa inkluderar vanliga azol-antimykotika, makrolidantibiotika och andra mediciner (se avsnitt 11 och bilaga A5 för ytterligare information)
5. Gravida eller ammande kvinnor.
6. Kvinnor i fertil ålder och potential som inte är villiga att använda en mycket effektiv form av preventivmedel och en kondom enligt beskrivningen i avsnitt 5.5
7. Alla andra maligniteter som har varit aktiv eller behandlad under de senaste tre åren, med undantag för cervikal intraepitelial neoplasi och icke-melanom hudcancer
8. Kliniska/radiologiska bevis på tarmobstruktion (t.ex. sjukhusvistelse) eller symtom på subakut tarmobstruktion inom 6 veckor innan försöket påbörjas
9. All kliniskt signifikant hematuri (enligt utredarens bedömning)
10. Med undantag för alopeci bör eventuella olösta toxiciteter från tidigare terapi inte vara större än CTCAE Grad 2 vid inträde i försöket

11. Kliniskt signifikant hjärtsjukdom för närvarande eller under de senaste 6 månaderna inklusive:

    a. Redan existerande arytmi: i. Genomsnittlig vilo-QTc >470 msek erhållen från 3 elektrokardiogram (EKG) utförda med 2-5 minuters mellanrum vid studiescreening (inom 14 dagar före cykel 1 dag 1) med Fredericia formel ii. Kliniskt viktiga abnormiteter i rytm, ledning eller morfologi av vilo-EKG (inklusive komplett vänster grenblock, tredje gradens hjärtblock) b. Alla faktorer som ökar risken för QTc-förlängning eller arytmi, inklusive: i. Hypokalemi ii. Medfödd långt QT-syndrom iii. Omedelbar familjehistoria med långt QT-syndrom eller oförklarlig plötslig död under 40 års ålder c. Instabil angina pectoris d. Akut hjärtinfarkt e. Instabila hjärtarytmier f. Hjärtsvikt i. Känd reducerad LVEF

12. Kliniskt relevant ortostatisk hypotoni
13. Patienter som har diagnosen ataxi telangiectasia
14. Större operation inom 4 veckor före inträde i studien (exklusive placering av vaskulär åtkomst) eller mindre operation (exklusive tumörbiopsier) inom 2 veckor efter inträde i studien (exklusive placering av vaskulär åtkomst)
15. Tidigare allogen benmärgstransplantation eller dubbel navelsträngsblodtransplantation (dUCBT)
16. Patienter med ryggmärgskompression om de inte anses ha fått definitiv behandling för detta och bevis på kliniskt stabil sjukdom i 28 dagar
17. Känd leptomeningeal involvering eller hjärnmetastaser, såvida de inte är asymtomatiska, behandlade (utan tecken på progression efter avslutad CNS-riktad terapi), förekomst av sjukdom utanför CNS och stabila steroider i minst 4 veckor före registrering
18. Känd överkänslighet mot prövningsläkemedel eller hjälpämnen
19. Få eller ha fått kortikosteroider under de fyra veckorna före registreringen i en dos >10 mg prednisolon/dag eller motsvarande av någon anledning
20. Alla hemopoetiska tillväxtfaktorer (t.ex. G-CSF, GM-CSF) och blodtransfusioner inom 14 dagar innan försöket påbörjas. Användning av erytropoeitin är inte tillåten under 4 veckor före cykel 1 dag 1 och under hela studien
21. Enligt utredarens bedömning, alla tecken på allvarliga eller okontrollerade systemiska sjukdomar, t.ex. gravt nedsatt leverfunktion, omfattande interstitiell lungsjukdom vid högupplöst datortomografi (bilateral, diffus, parenkymal lungsjukdom), okontrollerade kroniska njursjukdomar (glomerulonefrit, nefritiskt syndrom, fanconisyndrom) Syndrom eller renal tubulär acidos), nuvarande instabila eller okompenserade andnings- eller hjärttillstånd, aktiva blödningsdiateser eller aktiv infektion inklusive hepatit B, hepatit C och immunförsvagade patienter t.ex. patienter som är kända för att vara serologiskt positiva för humant immunbristvirus (HIV). Screening för kroniska tillstånd krävs inte
22. Utredarens bedömning att patienten är olämplig att delta i studien och/eller att patienten sannolikt inte kommer att följa studieprocedurer, restriktioner och krav
23. Refraktärt illamående och kräkningar, kroniska gastrointestinala sjukdomar eller tidigare betydande tarmresektion, med kliniskt signifikanta följdsjukdomar som skulle förhindra adekvat absorption av studieläkemedlet
24. Patienter med okontrollerade anfall
25. Aktiv infektion som kräver systemiska antibiotika, svampdödande eller antivirala läkemedel
26. Patienter med myelodysplastiska syndrom (MDS)/akut myeloid leukemi (AML), eller med egenskaper som tyder på MDS/AML
27. Samtidigt allvarligt och/eller okontrollerat medicinskt tillstånd (t.ex. svår KOL, svår Parkinsons sjukdom, aktiv inflammatorisk tarmsjukdom) eller psykiatriskt tillstånd (t.ex. psykiatrisk störning som förbjuder att erhålla informerat samtycke)
28. Eventuell kontraindikation för kombinationen av AZD6738 och olaparib enligt lokal förskrivningsinformation
29. Patienter som inte kan svälja oralt administrerat läkemedel