ATr-hæmmer i kombination med Olaparib i gynækologiske kræftformer med tab af ARId1A eller intet tab (ATARI)

Inklusionskriterier:

1. Histologisk bekræftede progressive eller tilbagevendende gynækologiske karcinomer af følgende histologiske undertyper:

   • Ovarie- og endometrie-klare celler (>50 % klarcellet karcinom uden serøs differentiering)
   • Endometrioid
   • Cervikal - adenokarcinomer og pladeepitel
   • Carcinosarkomer Bemærk: patienter, der har en original diagnose baseret på kun cytologi, vil ikke være berettiget til at deltage i undersøgelsen, medmindre der udføres en biopsi, der bekræfter ovenstående histologi.
2. Histologisk vævsprøve (vævsblok eller 8-10 ufarvede objektglas) skal være tilgængelig (prøven kan være prøven ved diagnose eller tages ved tilbagefald). Ellers skal der foretages en biopsi for at opnå tilstrækkeligt væv til histologisk vurdering
3. Evidens for radiologisk sygdomsprogression siden sidste systemiske anti-cancerbehandling og før forsøgets start
4. Patienter, der har udviklet sig efter ≥1 tidligere platinholdigt regime. Platinbaseret terapi behøver ikke at være den sidste behandling før studiestart. For patienter, som har sygdomsprogression inden for 6 måneder efter sidste dosis af et platinholdigt regime, tillades ikke mere end to yderligere linjer med systemisk terapi før start af forsøget
5. Målbar sygdom ved RECIST-kriterier v1.1, som kan vurderes nøjagtigt ved baseline ved CT (eller MR, hvor CT er modsagt eller uklart). Patienter med CA125-progression i fravær af målbar sygdom vil IKKE være kvalificerede
6. ECOG præstationsstatus 0 eller 1 uden forringelse i løbet af de foregående 2 uger
7. Forventet levetid > 16 uger

8. Tilstrækkelig lever-, knoglemarvs-, koagulations- og nyrefunktion som defineret af følgende værdier inden for 14 dage før påbegyndelse af behandling:

   • Hæmoglobin ≥10,0 g/dL uden blodtransfusion inden for de seneste 14 dage
   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   • Blodpladetal ≥ 100 x 109/L uden blodpladetransfusion inden for de seneste 28 dage
   • Kreatininclearance ≥51 mL/min (estimeret ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligning eller målt GFR-clearance-test efter behov); • Total bilirubin ≤1,5 ​​x ULN (hvor bilirubin stiger > 1,5 x ULN på grund af Gilberts syndrom er et konjugeret bilirubin ≤1,5 ​​x ULN påkrævet)
   • Alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 x ULN, hvis der ikke kan påvises levermetastaser eller ≤5 gange ULN, hvis patienten har dokumenteret levermetastaser
9. Ingen væsentlig medicinsk sygdom, som efter efterforskerens opfattelse ville forhindre adgang til ATARI

10. Kvinder i den fødedygtige alder, som er bekræftet IKKE at være gravide. Dette skal dokumenteres ved en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 72 timer før start af forsøgsbehandling. Patienter vil blive anset for ikke at være i den fødedygtige alder, hvis de er:

    • Postmenopausal - defineret som ældre end 50 år og amenoré i mindst 12 måneder efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, ELLER kvinder under 50 år, som har været amenorré i mindst 12 måneder efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger og har serum follikelstimulerende hormon (FSH), luteiniserende hormon (LH) og plasma østradiol niveauer i det postmenopausale område for institutionen
    • Kunne fremlægge dokumentation for irreversibel kirurgisk sterilisation ved hysterektomi, bilateral oophorektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering
    • Stråling eller kemoterapi-induceret oophorektomi eller overgangsalder med > 1 år siden sidste menstruation
11. Patienter med tidligere synkrone tumorer eller tidligere malignitetshistorie er berettigede, forudsat at der er biopsibevis for, at sygdommen, der kan måles på CT og/eller MR, er af de histologiske undertyper, der er angivet i 1.
12. Vilje til at forpligte sig til planlagte besøg, behandlingsplaner, laboratorietests og undersøgelsesprocedurer
13. I stand til at sluge, absorbere, beholde oral medicin
14. Kan give skriftligt, informeret samtykke

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med ATR- eller PARP-hæmmere, herunder AZD6738 og olaparib

2. Patienter, der modtager eller har modtaget:

   • cytotoksisk behandling for deres malignitet inden for 21 dage før cyklus 1 dag 1
   • eksponering for et lille molekyle IP inden for 30 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før cyklus 1 dag 1. Minimum udvaskning for immunterapi er 42 dage
   • behandling med bevacizumab inden for 30 dage før cyklus 1 dag 1
   • palliativ strålebehandling inden for 21 dage før cyklus 1 dag 1
3. Behandling med et hvilket som helst andet forsøgslægemiddel inden for de 4 uger før forsøgets start
4. Modtager eller har modtaget samtidig medicin, naturlægemidler og/eller fødevarer, der er stærke eller moderate hæmmere eller inducere af CYP3A4, følsomme CYP3A4-substrater eller CYP3A4-substrater med et snævert terapeutisk indeks, der signifikant modulerer CYP3A4- eller P-g5-aktivitet (var uden CYP3A4- eller P-g5-aktivitet) halveringstider eller tre uger for perikon). Bemærk, at disse inkluderer almindelige azol-svampemidler, makrolidantibiotika og andre lægemidler (se afsnit 11 og tillæg A5 for yderligere detaljer)
5. Gravide eller ammende kvinder.
6. Kvinder i den fødedygtige alder og potentiale, som ikke er villige til at bruge én yderst effektiv præventionsform og et kondom som beskrevet i afsnit 5.5
7. Enhver anden malignitet, som har været aktiv eller behandlet inden for de seneste tre år, med undtagelse af cervikal intra-epitelial neoplasi og ikke-melanom hudkræft
8. Klinisk/radiologisk bevis for tarmobstruktion (f.eks. hospitalsindlæggelse) eller symptomer på subakut tarmobstruktion inden for 6 uger før forsøgets start
9. Enhver klinisk signifikant hæmaturi (som vurderet af investigator)
10. Med undtagelse af alopeci bør enhver uafklaret toksicitet fra tidligere behandling ikke være større end CTCAE Grade 2 ved start af forsøget

11. Klinisk signifikant hjertesygdom i øjeblikket eller inden for de sidste 6 måneder, herunder:

    en. Eksisterende arytmi: i. Gennemsnitlig hvile-QTc >470 msek opnået fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er) udført med 2-5 minutters mellemrum ved undersøgelsesscreening (inden for 14 dage før cyklus 1 dag 1) under anvendelse af Fredericia-formlen ii. Klinisk vigtige abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG (inklusive komplet venstre bundt-grenblok, tredje grads hjerteblok) b. Enhver faktor, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller arytmi, herunder: i. Hypokaliæmi ii. Medfødt langt QT-syndrom iii. Umiddelbar familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år c. Ustabil angina pectoris d. Akut myokardieinfarkt e. Ustabile hjertearytmier f. Hjertesvigt i. Kendt reduceret LVEF

12. Klinisk relevant ortostatisk hypotension
13. Patienter, der har diagnosen ataxia telangiectasia
14. Større operation inden for 4 uger før indtræden i undersøgelsen (eksklusive placering af vaskulær adgang) eller mindre operation (eksklusive tumorbiopsier) inden for 2 uger efter indtræden i undersøgelsen (eksklusive placering af vaskulær adgang)
15. Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller dobbelt navlestrengsblodtransplantation (dUCBT)
16. Patienter med rygmarvskompression, medmindre de anses for at have modtaget endelig behandling for dette og tegn på klinisk stabil sygdom i 28 dage
17. Kendt leptomeningeal involvering eller hjernemetastaser, medmindre de er asymptomatiske, behandlet (uden tegn på progression siden afslutning af CNS-styret behandling), tilstedeværelse af sygdom uden for CNS og stabile steroider i mindst 4 uger før registrering
18. Kendt overfølsomhed over for forsøgslægemidler eller hjælpestoffer
19. Modtagelse af, eller har modtaget i løbet af de fire uger forud for registrering, kortikosteroider i en dosis >10mg prednisolon/dag eller tilsvarende uanset årsag
20. Eventuelle hæmopoietiske vækstfaktorer (f.eks. G-CSF, GM-CSF) og blodtransfusioner inden for 14 dage før forsøgets start. Brug af erytropoeitin er ikke tilladt i 4 uger før cyklus 1 dag 1 og i undersøgelsens varighed
21. Som bedømt af investigator, ethvert bevis på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme, f.eks. alvorlig leverinsufficiens, omfattende interstitiel lungesygdom på højopløsnings CT-scanning (bilateral, diffus, parenkymal lungesygdom), ukontrollerede kroniske nyresygdomme (glomerulonefritis, nefritisk syndrom, Fanconi syndrom) Syndrom eller renal tubulær acidose), aktuelle ustabile eller ukompenserede respiratoriske eller hjertesygdomme, aktive blødningsdiateser eller aktiv infektion inklusive hepatitis B, hepatitis C og immunkompromitterede patienter, f.eks. patienter, der er kendt for at være serologisk positive for human immundefektvirus (HIV). Screening for kroniske lidelser er ikke påkrævet
22. Efterforskerens vurdering af, at patienten er uegnet til at deltage i undersøgelsen, og/eller det er usandsynligt, at patienten vil overholde undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav
23. Refraktær kvalme og opkastning, kroniske gastrointestinale sygdomme eller tidligere betydelig tarmresektion med klinisk signifikante følgesygdomme, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af undersøgelseslægemidlet
24. Patienter med ukontrollerede anfald
25. Aktiv infektion, der kræver systemiske antibiotika, svampedræbende eller antivirale lægemidler
26. Patienter med myelodysplastiske syndromer (MDS)/akut myeloid leukæmi (AML) eller med træk, der tyder på MDS/AML
27. Samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand (f.eks. svær KOL, svær Parkinsons sygdom, aktiv inflammatorisk tarmsygdom) eller psykiatrisk tilstand (f.eks. psykiatrisk lidelse, der forbyder at indhente informeret samtykke)
28. Enhver kontraindikation for kombinationen af ​​AZD6738 og olaparib i henhold til lokal ordinationsinformation
29. Patienter, der ikke er i stand til at sluge oralt administreret medicin