Ингибитор ATr в комбинации с олапарибом при гинекологическом раке с потерей или без потери ARId1A (ATARI)

Критерии включения:

1. Гистологически подтвержденный прогрессирующий или рецидивирующий гинекологический рак следующих гистологических подтипов:

   • Светлоклеточный рак яичников и эндометрия (> 50% светлоклеточного рака без серозной дифференцировки)
   • эндометриоидный
   • Цервикальный - аденокарциномы и плоскоклеточный
   • Карциносаркомы Примечание: пациенты с первоначальным диагнозом, основанным только на цитологическом исследовании, не будут допущены к участию в исследовании, если не будет проведена биопсия, подтверждающая вышеуказанную гистологию.
2. Должен быть доступен гистологический образец ткани (блок ткани или 8-10 неокрашенных предметных стекол) (образец может быть образцом при постановке диагноза или взятым при рецидиве). В противном случае необходимо провести биопсию, чтобы получить достаточное количество ткани для гистологической оценки.
3. Доказательства рентгенологического прогрессирования заболевания с момента последней системной противораковой терапии и до включения в исследование
4. Пациенты с прогрессированием после ≥1 предшествующей схемы, содержащей платину. Терапия на основе платины не обязательно должна быть последним лечением перед включением в исследование. Для пациентов, у которых заболевание прогрессирует в течение 6 месяцев после последней дозы препарата, содержащего платину, до включения в исследование разрешено не более двух дополнительных линий системной терапии.
5. Заболевание, поддающееся измерению по критериям RECIST v1.1, которое можно точно оценить на исходном уровне с помощью КТ (или МРТ, если результаты КТ противоречивы или неясны). Пациенты с прогрессированием СА125 при отсутствии измеримого заболевания НЕ будут соответствовать критериям.
6. Состояние работоспособности по ECOG 0 или 1 без ухудшения за предыдущие 2 недели
7. Ожидаемая продолжительность жизни > 16 недель

8. Адекватная функция печени, костного мозга, коагуляции и почек, определяемая следующими значениями в течение 14 дней до начала лечения:

   • Гемоглобин ≥10,0 г/дл без переливания крови в течение последних 14 дней
   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л
   • Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л без переливания тромбоцитов в течение последних 28 дней
   • Клиренс креатинина ≥51 мл/мин (оценивается с помощью уравнения Кокрофта-Голта или измеренного теста на клиренс СКФ в зависимости от ситуации); • Общий билирубин ≤1,5 ​​x ВГН (при повышении уровня билирубина > 1,5 x ВГН из-за синдрома Жильбера требуется конъюгированный билирубин ≤1,5 ​​x ВГН)
   • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) или аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤2,5 x ВГН, если нет явных метастазов в печени, или ≤5 раз выше ВГН, если у пациента есть подтвержденные метастазы в печень
9. Отсутствие серьезных медицинских заболеваний, которые, по мнению следователя, препятствовали бы поступлению в ATARI.

10. Женщины детородного возраста, у которых подтверждено, что они НЕ беременны. Это должно быть подтверждено отрицательным результатом теста мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до начала пробного лечения. Пациенты будут считаться неспособными к деторождению, если они:

    • Постменопауза - определяется как возраст старше 50 лет и аменорея в течение как минимум 12 месяцев после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, ИЛИ женщины моложе 50 лет, у которых аменорея в течение как минимум 12 месяцев после прекращения всех экзогенных гормональных вмешательств и сывороточный фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ) и уровни эстрадиола в плазме в постменопаузальном диапазоне для учреждения
    • Способен предоставить документацию о необратимой хирургической стерилизации путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии, но не перевязки маточных труб.
    • Овариэктомия, вызванная облучением или химиотерапией, или менопауза в течение > 1 года с момента последней менструации
11. Пациенты с предшествующими синхронными опухолями или злокачественными новообразованиями в анамнезе имеют право на участие при условии, что есть данные биопсии о том, что заболевание, поддающееся измерению на КТ и/или МРТ, относится к гистологическим подтипам, указанным в 1
12. Готовность к запланированным визитам, планам лечения, лабораторным тестам и процедурам исследования
13. Способен проглотить, впитать, удержать пероральное лекарство
14. Возможность предоставить письменное информированное согласие

Критерий исключения:

1. Предварительное лечение ингибиторами ATR или PARP, включая AZD6738 и олапариб.

2. Пациенты, получающие или получившие:

   • цитотоксическое лечение их злокачественных новообразований в течение 21 дня до цикла 1 День 1
   • воздействие малых молекул внутрибрюшинно в течение 30 дней или 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что дольше) до цикла 1. День 1. Минимальный период вымывания для иммунотерапии составляет 42 дня.
   • лечение бевацизумабом в течение 30 дней до цикла 1 День 1
   • паллиативная лучевая терапия в течение 21 дня до цикла 1 День 1
3. Лечение любым другим исследуемым лекарственным средством в течение 4 недель до включения в исследование
4. Прием или прием сопутствующих лекарственных препаратов, травяных добавок и/или пищевых продуктов, которые являются сильными или умеренными ингибиторами или индукторами CYP3A4, чувствительными субстратами CYP3A4 или субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом, которые значительно модулируют активность CYP3A4 или P-gp (период вымывания 5 период полувыведения или три недели для зверобоя). Обратите внимание, что к ним относятся распространенные азольные противогрибковые препараты, макролидные антибиотики и другие лекарства (дополнительную информацию см. в Разделе 11 и Приложении A5).
5. Беременные или кормящие женщины.
6. Женщины детородного возраста и потенциала, которые не желают использовать одну высокоэффективную форму контрацепции и презерватив, как подробно описано в Разделе 5.5.
7. Любое другое злокачественное новообразование, которое было активным или лечилось в течение последних трех лет, за исключением цервикальной интраэпителиальной неоплазии и немеланомного рака кожи.
8. Клинические/рентгенологические признаки кишечной непроходимости (например, госпитализация) или симптомы подострой кишечной непроходимости в течение 6 недель до включения в исследование
9. Любая клинически значимая гематурия (по мнению исследователя)
10. За исключением алопеции, любые неустраненные проявления токсичности в результате предшествующей терапии не должны превышать CTCAE Grade 2 при включении в исследование.

11. Клинически значимое сердечное заболевание в настоящее время или в течение последних 6 месяцев, включая:

    а. Ранее существовавшая аритмия: i. Среднее значение QTc в покое >470 мс, полученное из 3 электрокардиограмм (ЭКГ), выполненных с интервалом 2-5 минут при скрининге исследования (в течение 14 дней до цикла 1, день 1) с использованием формулы Фредериции ii. Клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ в покое (включая полную блокаду левой ножки пучка Гиса, блокаду сердца третьей степени) b. Любой фактор, повышающий риск удлинения интервала QTc или аритмии, в том числе: i. Гипокалиемия II. Врожденный синдром удлиненного интервала QT iii. Непосредственный семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимой внезапной смерти в возрасте до 40 лет c. Нестабильная стенокардия д. Острый инфаркт миокарда E. Нестабильные сердечные аритмии f. Сердечная недостаточность И. Известное снижение фракции выброса левого желудочка

12. Клинически значимая ортостатическая гипотензия
13. Пациенты с диагнозом атаксия-телеангиэктазия
14. Крупная операция в течение 4 недель до включения в исследование (исключая установку сосудистого доступа) или малая хирургия (исключая биопсию опухоли) в течение 2 недель до включения в исследование (исключая установку сосудистого доступа)
15. Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или двойная трансплантация пуповинной крови (dUCBT)
16. Пациенты со сдавлением спинного мозга, если не считается, что они получили окончательное лечение по этому поводу и признаки клинически стабильного заболевания в течение 28 дней.
17. Известное лептоменингеальное поражение или метастазы в головной мозг, за исключением случаев бессимптомного течения, лечения (без признаков прогрессирования после завершения терапии, направленной на ЦНС), наличия заболевания вне ЦНС и стабильного отсутствия стероидов в течение как минимум 4 недель до регистрации
18. Известная гиперчувствительность к исследуемым препаратам или вспомогательным веществам
19. Прием или прием в течение четырех недель до регистрации кортикостероидов в дозе >10 мг преднизолона/день или эквивалента по любой причине
20. Любые гемопоэтические факторы роста (например, G-CSF, GM-CSF) и переливание крови в течение 14 дней до включения в исследование. Применение эритропоэтина запрещено за 4 недели до 1-го дня цикла 1 и в течение всего периода исследования.
21. По мнению исследователя, любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний, например, тяжелая печеночная недостаточность, обширное интерстициальное заболевание легких на КТ высокого разрешения (двустороннее, диффузное, паренхиматозное заболевание легких), неконтролируемые хронические заболевания почек (гломерулонефрит, нефритический синдром, синдром Фанкони). синдром или почечный тубулярный ацидоз), текущие нестабильные или некомпенсированные респираторные или сердечные заболевания, активный геморрагический диатез или активная инфекция, включая гепатит В, гепатит С, и пациенты с ослабленным иммунитетом, например. пациенты, которые, как известно, являются серологически положительными для вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Скрининг на хронические заболевания не требуется
22. Суждение исследователя о том, что пациент не подходит для участия в исследовании и/или пациент вряд ли будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования
23. Рефрактерная тошнота и рвота, хронические желудочно-кишечные заболевания или предшествующая резекция кишечника с клинически значимыми последствиями, препятствующими адекватному всасыванию исследуемого препарата
24. Пациенты с неконтролируемыми судорогами
25. Активная инфекция, требующая системных антибиотиков, противогрибковых или противовирусных препаратов
26. Пациенты с миелодиспластическими синдромами (МДС)/острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) или с признаками, указывающими на МДС/ОМЛ
27. Сопутствующее тяжелое и/или неконтролируемое заболевание (например, тяжелая ХОБЛ, тяжелая форма болезни Паркинсона, активное воспалительное заболевание кишечника) или психическое заболевание (например, психическое расстройство, препятствующее получению информированного согласия)
28. Любые противопоказания к комбинации AZD6738 и олапариба в соответствии с местными инструкциями по медицинскому применению.
29. Пациенты, неспособные проглотить лекарство, введенное перорально