ATr-hemmer i kombinasjon med Olaparib ved gynekologisk kreft med ARId1A-tap eller ingen tap (ATARI)

Inklusjonskriterier:

1. Histologisk bekreftet progressive eller tilbakevendende gynekologiske karsinomer av følgende histologiske undertyper:

   • Klarcelle- og endometrieceller (>50 % klarcellet karsinom uten serøs differensiering)
   • Endometrioid
   • Cervical - adenokarsinomer og plateepitel
   • Karsinosarkomer Merk: Pasienter som har en original diagnose basert på kun cytologi vil ikke være kvalifisert for å delta i studien med mindre en biopsi som bekrefter ovenfor histologi er utført
2. Histologisk vevsprøve (vevsblokk eller 8-10 ufargede objektglass) må være tilgjengelig (prøven kan være prøven ved diagnose eller tatt ved tilbakefall). Ellers må det tas en biopsi for å få tilstrekkelig vev til histologisk vurdering
3. Bevis på radiologisk sykdomsprogresjon siden siste systemiske anti-kreftbehandling og før start av prøven
4. Pasienter som har utviklet seg etter ≥1 tidligere platinaholdig regime. Platinabasert terapi trenger ikke være den siste behandlingen før studiestart. For pasienter som har sykdomsprogresjon innen 6 måneder etter siste dose av et platinaholdig regime, er ikke mer enn to ytterligere linjer med systemisk terapi tillatt før prøvestart
5. Målbar sykdom ved RECIST-kriterier v1.1, som kan vurderes nøyaktig ved baseline ved CT (eller MR der CT er motstridt eller uklart). Pasienter med CA125-progresjon i fravær av målbar sykdom vil IKKE være kvalifisert
6. ECOG-ytelsesstatus 0 eller 1 uten forverring i løpet av de siste 2 ukene
7. Forventet levealder > 16 uker

8. Tilstrekkelig lever-, benmargs-, koagulasjons- og nyrefunksjon som definert av følgende verdier innen 14 dager før behandlingsstart:

   • Hemoglobin ≥10,0 g/dL uten blodoverføring de siste 14 dagene
   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   • Blodplateantall ≥ 100 x 109/L uten blodplatetransfusjon de siste 28 dagene
   • Kreatininclearance ≥51 mL/min (estimert ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen eller målt GFR-clearance-test etter behov); • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​x ULN (hvor bilirubin stiger > 1,5 x ULN på grunn av Gilberts syndrom er et konjugert bilirubin ≤1,5 ​​x ULN nødvendig)
   • Alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 x ULN hvis ingen påviselige levermetastaser eller ≤5 ganger ULN hvis pasienten har dokumentert levermetastaser
9. Ingen vesentlig medisinsk sykdom som etter etterforskerens oppfatning ville hindre adgang til ATARI

10. Kvinner i fertil alder som er bekreftet IKKE å være gravide. Dette bør dokumenteres ved en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 72 timer før oppstart av prøvebehandling. Pasienter vil bli ansett som ikke i fertil alder hvis de er:

    • Postmenopausal - definert som eldre enn 50 år og amenoré i minst 12 måneder etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger, ELLER kvinner under 50 år som har vært amenoréiske i minst 12 måneder etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger og har serum follikkelstimulerende hormon (FSH), luteiniserende hormon (LH) og plasma østradiolnivåer i postmenopausal området for institusjonen
    • Kunne gi dokumentasjon på irreversibel kirurgisk sterilisering ved hysterektomi, bilateral oophorektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering
    • Stråling eller kjemoterapi-indusert ooforektomi eller overgangsalder med > 1 år siden siste menstruasjon
11. Pasienter med tidligere synkrone svulster eller tidligere malignitet i anamnesen er kvalifisert forutsatt at det er biopsibevis på at sykdommen som kan måles på CT og/eller MR er av de histologiske subtypene som er angitt i 1.
12. Vilje til å forplikte seg til planlagte besøk, behandlingsplaner, laboratorietester og studieprosedyrer
13. Kan svelge, absorbere, beholde oral medisin
14. Kunne gi skriftlig, informert samtykke

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med ATR- eller PARP-hemmere, inkludert AZD6738 og olaparib

2. Pasienter som mottar eller har mottatt:

   • cellegiftbehandling for deres malignitet innen 21 dager før syklus 1 dag 1
   • eksponering for et lite molekyl IP innen 30 dager eller 5 halveringstider (det som er lengst) før syklus 1 dag 1. Minimum utvasking for immunterapi er 42 dager
   • behandling med bevacizumab innen 30 dager før syklus 1 dag 1
   • palliativ strålebehandling innen 21 dager før syklus 1 dag 1
3. Behandling med et hvilket som helst annet undersøkelseslegemiddel innen 4 uker før prøvestart
4. Mottak av, eller har mottatt, samtidig medisiner, urtetilskudd og/eller matvarer som er sterke eller moderate hemmere eller indusere av CYP3A4, sensitive CYP3A4-substrater eller CYP3A4-substrater med en smal terapeutisk indeks som signifikant modulerer CYP3A4- eller P-gp5-aktivitet (var uten CYP3A4- eller P-gp5-aktivitet) halveringstider eller tre uker for johannesurt). Merk at disse inkluderer vanlige azol-soppmidler, makrolidantibiotika og andre medisiner (se avsnitt 11 og vedlegg A5 for ytterligere detaljer)
5. Gravide eller ammende kvinner.
6. Kvinner i fertil alder og potensiell alder som ikke er villige til å bruke en svært effektiv form for prevensjon og kondom som beskrevet i avsnitt 5.5
7. Enhver annen malignitet som har vært aktiv eller behandlet i løpet av de siste tre årene, med unntak av cervikal intraepitelial neoplasi og ikke-melanom hudkreft
8. Klinisk/radiologisk bevis på tarmobstruksjon (f.eks. sykehusinnleggelse) eller symptomer på subakutt tarmobstruksjon innen 6 uker før prøvestart
9. Enhver klinisk signifikant hematuri (som vurderes av etterforskeren)
10. Med unntak av alopecia, bør eventuelle uavklarte toksisiteter fra tidligere behandling ikke være større enn CTCAE Grade 2 ved start av forsøk

11. Klinisk signifikant hjertesykdom for tiden eller i løpet av de siste 6 månedene, inkludert:

    en. Eksisterende arytmi: i. Gjennomsnittlig hvile-QTc >470 msek oppnådd fra 3 elektrokardiogrammer (EKG) utført med 2-5 minutters mellomrom ved studiescreening (innen 14 dager før syklus 1 dag 1) ved bruk av Fredericia-formelen ii. Klinisk viktige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi av hvile-EKG (inkludert komplett venstre grenblokk, tredjegrads hjerteblokk) b. Enhver faktor som øker risikoen for QTc-forlengelse eller arytmi, inkludert: i. Hypokalemi ii. Medfødt lang QT-syndrom iii. Umiddelbar familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død under 40 år c. Ustabil angina pectoris d. Akutt hjerteinfarkt e. Ustabile hjertearytmier f. Hjertesvikt i. Kjent redusert LVEF

12. Klinisk relevant ortostatisk hypotensjon
13. Pasienter som har diagnosen ataksi telangiectasia
14. Større kirurgi innen 4 uker før inntreden i studien (ekskludert plassering av vaskulær tilgang) eller mindre kirurgi (unntatt tumorbiopsier) innen 2 uker etter inntreden i studien (ekskludert plassering av vaskulær tilgang)
15. Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller dobbel navlestrengsblodtransplantasjon (dUCBT)
16. Pasienter med ryggmargskompresjon med mindre de anses å ha mottatt definitiv behandling for dette og bevis på klinisk stabil sykdom i 28 dager
17. Kjent leptomeningeal involvering eller hjernemetastaser, med mindre asymptomatiske, behandlet (uten tegn på progresjon siden fullføring av CNS-rettet terapi), tilstedeværelse av sykdom utenfor CNS og stabile steroider i minst 4 uker før registrering
18. Kjent overfølsomhet overfor undersøkelsesmedisiner eller hjelpestoffer
19. Mottak av, eller har mottatt i løpet av de fire ukene før registrering, kortikosteroider i en dose >10mg prednisolon/dag eller tilsvarende uansett årsak
20. Eventuelle hemopoietiske vekstfaktorer (f.eks. G-CSF, GM-CSF) og blodtransfusjoner innen 14 dager før prøvestart. Bruk av erytropoeitin er ikke tillatt i 4 uker før syklus 1 dag 1 og så lenge studien varer
21. Som bedømt av etterforskeren, ethvert bevis på alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer, f.eks. alvorlig nedsatt leverfunksjon, omfattende interstitiell lungesykdom på høyoppløselig CT-skanning (bilateral, diffus, parenkymal lungesykdom), ukontrollerte kroniske nyresykdommer (glomerulonefritt, nefritisk syndrom, fanconi syndrom) Syndrom eller renal tubulær acidose), nåværende ustabile eller ukompenserte luftveis- eller hjertetilstander, aktive blødningsdiateser eller aktiv infeksjon inkludert hepatitt B, hepatitt C og immunkompromitterte pasienter, f.eks. pasienter som er kjent for å være serologisk positive for humant immunsviktvirus (HIV). Screening for kroniske lidelser er ikke nødvendig
22. Bedømmelse fra etterforskeren om at pasienten er uegnet til å delta i studien og/eller det er usannsynlig at pasienten vil overholde studieprosedyrer, restriksjoner og krav
23. Refraktær kvalme og oppkast, kroniske gastrointestinale sykdommer eller tidligere betydelig tarmreseksjon, med klinisk signifikante følgetilstander som vil utelukke tilstrekkelig absorpsjon av studiemedikamentet
24. Pasienter med ukontrollerte anfall
25. Aktiv infeksjon som krever systemiske antibiotika, soppdrepende eller antivirale legemidler
26. Pasienter med myelodysplastiske syndromer (MDS)/akutt myeloid leukemi (AML), eller med trekk som tyder på MDS/AML
27. Samtidig alvorlig og/eller ukontrollert medisinsk tilstand (f.eks. alvorlig KOLS, alvorlig Parkinsons sykdom, aktiv inflammatorisk tarmsykdom) eller psykiatrisk tilstand (f.eks. psykiatrisk lidelse som forbyr å innhente informert samtykke)
28. Enhver kontraindikasjon for kombinasjonen av AZD6738 og olaparib i henhold til lokal forskrivningsinformasjon
29. Pasienter som ikke kan svelge oralt administrert medisin