Inhibitor ATr w skojarzeniu z olaparybem w nowotworach ginekologicznych z utratą lub brakiem utraty ARId1A (ATARI)

Kryteria przyjęcia:

1. Potwierdzone histologicznie postępujące lub nawrotowe raki ginekologiczne następujących podtypów histologicznych:

   • Rak jasnokomórkowy jajnika i endometrium (> 50% rak jasnokomórkowy bez różnicowania surowiczego)
   • endometrioidalny
   • Szyjka macicy - gruczolakorak i płaskonabłonkowy
   • Carcinosarcomas Uwaga: pacjenci z pierwotną diagnozą opartą wyłącznie na cytologii nie będą kwalifikowani do udziału w badaniu, chyba że zostanie wykonana biopsja potwierdzająca powyższe wyniki histologiczne
2. Próbka tkanki histologicznej (blok tkanki lub 8-10 niebarwionych szkiełek) musi być dostępna (próbka może być próbką w chwili rozpoznania lub pobraną w momencie nawrotu). W przeciwnym razie należy wykonać biopsję, aby uzyskać wystarczającą ilość tkanki do oceny histologicznej
3. Dowody radiologicznej progresji choroby od ostatniej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej i przed włączeniem do badania
4. Pacjenci, u których wystąpiła progresja po ≥1 wcześniejszym schemacie zawierającym platynę. Terapia oparta na platynie nie musi być ostatnią terapią przed włączeniem do badania. W przypadku pacjentów, u których wystąpiła progresja choroby w ciągu 6 miesięcy od ostatniej dawki schematu zawierającego platynę, przed włączeniem do badania dozwolone są nie więcej niż dwie kolejne linie leczenia systemowego
5. Mierzalna choroba według kryteriów RECIST v1.1, którą można dokładnie ocenić na początku badania za pomocą tomografii komputerowej (lub rezonansu magnetycznego, gdy CT jest sprzeczna lub niejasna). Pacjenci z progresją CA125 przy braku mierzalnej choroby NIE będą się kwalifikować
6. Stan sprawności wg ECOG 0 lub 1 bez pogorszenia w ciągu ostatnich 2 tygodni
7. Oczekiwana długość życia > 16 tygodni

8. Odpowiednia czynność wątroby, szpiku kostnego, układu krzepnięcia i nerek, określona przez następujące wartości w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia:

   • Hemoglobina ≥10,0 g/dl bez transfuzji krwi w ciągu ostatnich 14 dni
   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   • Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l bez transfuzji płytek krwi w ciągu ostatnich 28 dni
   • Klirens kreatyniny ≥51 ml/min (oszacowany odpowiednio za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta lub zmierzonego testu klirensu GFR); • Stężenie bilirubiny całkowitej ≤1,5 ​​x GGN (w przypadku wzrostu stężenia bilirubiny > 1,5 x GGN z powodu zespołu Gilberta wymagane jest stężenie bilirubiny sprzężonej ≤1,5 ​​x GGN)
   • Aminotransferaza alaninowa (ALT) lub aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤2,5 x GGN, jeśli nie ma widocznych przerzutów do wątroby lub ≤5 razy GGN, jeśli pacjent ma udokumentowane przerzuty do wątroby
9. Brak poważnych schorzeń, które w ocenie Badacza wykluczałyby wejście do ATARI

10. Kobiety w wieku rozrodczym, u których potwierdzono, że NIE są w ciąży. Należy to potwierdzić ujemnym wynikiem testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem leczenia próbnego. Pacjentki zostaną uznane za niebędące w wieku rozrodczym, jeśli:

    • Po menopauzie – zdefiniowane jako wiek powyżej 50 lat i brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu wszystkich egzogennych terapii hormonalnych LUB kobiety w wieku poniżej 50 lat, które nie miały miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu wszystkich egzogennych terapii hormonalnych i które stężenia hormonu folikulotropowego (FSH), hormonu luteinizującego (LH) w surowicy oraz estradiolu w osoczu w okresie pomenopauzalnym dla placówki
    • Potrafi udokumentować nieodwracalną sterylizację chirurgiczną przez histerektomię, obustronne wycięcie jajników lub obustronne wycięcie jajowodów, ale nie podwiązanie jajowodów
    • Wycięcie jajników wywołane radioterapią lub chemioterapią lub menopauza z > 1 rokiem od ostatniej miesiączki
11. Pacjenci z wcześniejszymi nowotworami synchronicznymi lub nowotworami złośliwymi w wywiadzie kwalifikują się pod warunkiem, że biopsja wykazała, że ​​choroba mierzalna za pomocą tomografii komputerowej i/lub rezonansu magnetycznego należy do podtypów histologicznych określonych w 1
12. Gotowość do zaangażowania się w zaplanowane wizyty, plany leczenia, testy laboratoryjne i procedury badawcze
13. Potrafi połykać, wchłaniać i zatrzymywać leki doustne
14. Zdolność do wyrażenia pisemnej, świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze leczenie inhibitorami ATR lub PARP, w tym AZD6738 i olaparybem

2. Pacjenci otrzymujący lub otrzymujący:

   • cytotoksycznego leczenia nowotworu złośliwego w ciągu 21 dni przed 1. dniem cyklu 1
   • ekspozycja na małą cząsteczkę IP w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed 1. dniem cyklu 1. Minimalny czas wypłukiwania w immunoterapii wynosi 42 dni
   • leczenie bewacyzumabem w ciągu 30 dni przed 1. dniem cyklu 1
   • radioterapii paliatywnej w ciągu 21 dni przed cyklem 1. Dzień 1
3. Leczenie jakimkolwiek innym badanym produktem leczniczym w ciągu 4 tygodni poprzedzających włączenie do badania
4. Przyjmowanie lub otrzymywanie jednocześnie leków, suplementów ziołowych i (lub) pokarmów, które są silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4, wrażliwych substratów CYP3A4 lub substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, które znacząco modulują aktywność CYP3A4 lub P-gp (okres wypłukiwania 5 półtrwania lub trzy tygodnie dla dziurawca). Należy pamiętać, że obejmują one powszechnie stosowane azolowe leki przeciwgrzybicze, antybiotyki makrolidowe i inne leki (więcej informacji znajduje się w Rozdziale 11 i Dodatku A5)
5. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
6. Kobiety w wieku rozrodczym i mogące zajść w ciążę, które nie chcą stosować jednej wysoce skutecznej metody antykoncepcji i prezerwatywy, jak opisano w punkcie 5.5
7. Każdy inny nowotwór złośliwy, który był aktywny lub leczony w ciągu ostatnich trzech lat, z wyjątkiem śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy i nieczerniakowego raka skóry
8. Kliniczne/radiologiczne dowody niedrożności jelit (np. hospitalizacji) lub objawy podostrej niedrożności jelit w ciągu 6 tygodni przed włączeniem do badania
9. Każdy klinicznie istotny krwiomocz (w ocenie badacza)
10. Z wyjątkiem łysienia, wszelkie nierozwiązane toksyczności wynikające z wcześniejszej terapii nie powinny być większe niż stopień 2 CTCAE w chwili włączenia do badania

11. Klinicznie istotna choroba serca obecnie lub w ciągu ostatnich 6 miesięcy, w tym:

    a. Istniejąca wcześniej arytmia: i. Średni QTc w spoczynku >470 ms, uzyskany z 3 elektrokardiogramów (EKG) wykonanych w odstępie 2-5 minut podczas badania przesiewowego (w ciągu 14 dni przed 1. cyklem 1. dnia 1.), stosując wzór Fredericia ii. Klinicznie istotne nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego EKG (w tym całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy III stopnia) b. Każdy czynnik zwiększający ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub arytmii, w tym: Hipokaliemia ii. Wrodzony zespół długiego QT iii. bezpośredni wywiad rodzinny w kierunku zespołu wydłużonego odstępu QT lub niewyjaśnionego nagłego zgonu poniżej 40 roku życia c. niestabilna dusznica bolesna D. Ostry zawał mięśnia sercowego e. niestabilne zaburzenia rytmu serca f. Niewydolność serca Znana zmniejszona LVEF

12. Klinicznie istotne niedociśnienie ortostatyczne
13. Pacjenci z rozpoznaniem ataksji teleangiektazji
14. Duży zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania (z wyłączeniem założenia dostępu naczyniowego) lub drobny zabieg chirurgiczny (z wyłączeniem biopsji guza) w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania (z wyłączeniem założenia dostępu naczyniowego)
15. Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub podwójny przeszczep krwi pępowinowej (dUCBT)
16. Pacjenci z uciskiem rdzenia kręgowego, chyba że uznano, że otrzymali ostateczne leczenie z tego powodu i dowody na klinicznie stabilną chorobę przez 28 dni
17. Znane zajęcie opon mózgowo-rdzeniowych lub przerzuty do mózgu, chyba że bezobjawowe, leczone (bez oznak progresji od zakończenia terapii ukierunkowanej na OUN), obecność choroby poza OUN i stabilizacja bez sterydów przez co najmniej 4 tygodnie przed rejestracją
18. Znana nadwrażliwość na badane leki lub substancje pomocnicze
19. Przyjmowanie lub otrzymywanie w ciągu czterech tygodni poprzedzających rejestrację kortykosteroidów w dawce >10 mg prednizolonu/dobę lub równoważnej z jakiegokolwiek powodu
20. Wszelkie krwiotwórcze czynniki wzrostu (np. G-CSF, GM-CSF) i transfuzje krwi w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania. Stosowanie erytropoeityny jest niedozwolone przez 4 tygodnie przed 1. dniem cyklu 1 i przez cały czas trwania badania
21. W ocenie badacza wszelkie objawy ciężkich lub niekontrolowanych chorób ogólnoustrojowych, np. ciężka niewydolność wątroby, rozległa śródmiąższowa choroba płuc w tomografii komputerowej o wysokiej rozdzielczości (obustronna, rozlana, miąższowa choroba płuc), niekontrolowane przewlekłe choroby nerek (zapalenie kłębuszków nerkowych, zespół nerczycowy, zespół Fanconiego zespół lub kwasica cewkowa nerek), obecne niestabilne lub niewyrównane choroby układu oddechowego lub serca, czynna skaza krwotoczna lub czynne zakażenie, w tym wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C oraz pacjenci z obniżoną odpornością, np. pacjentów, o których wiadomo, że są serologicznie dodatni w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV). Badania przesiewowe w kierunku chorób przewlekłych nie są wymagane
22. Orzeczenie badacza, że ​​pacjent nie nadaje się do udziału w badaniu i/lub jest mało prawdopodobne, aby pacjent przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań
23. Nudności i wymioty oporne na leczenie, przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe lub wcześniejsza istotna resekcja jelita, z klinicznie istotnymi następstwami, które uniemożliwiają odpowiednie wchłanianie badanego leku
24. Pacjenci z niekontrolowanymi drgawkami
25. Aktywna infekcja wymagająca ogólnoustrojowych antybiotyków, leków przeciwgrzybiczych lub przeciwwirusowych
26. Pacjenci z zespołami mielodysplastycznymi (MDS)/ostrą białaczką szpikową (AML) lub z cechami sugerującymi MDS/AML
27. Współistniejący ciężki i (lub) niekontrolowany stan medyczny (np. ciężka POChP, ciężka choroba Parkinsona, czynne zapalenie jelit) lub stan psychiczny (np. zaburzenie psychiczne uniemożliwiające uzyskanie świadomej zgody)
28. Wszelkie przeciwwskazania do połączenia AZD6738 i olaparybu zgodnie z lokalnymi informacjami na temat przepisywania
29. Pacjenci niezdolni do połykania leków podawanych doustnie