Inibitore di ATr in combinazione con Olaparib nei tumori ginecologici con perdita o assenza di perdita di ARId1A (ATARI)

Criterio di inclusione:

1. Carcinomi ginecologici progressivi o ricorrenti istologicamente confermati dei seguenti sottotipi istologici:

   • Cellule chiare ovariche ed endometriali (carcinoma a cellule chiare >50% senza differenziazione sierosa)
   • Endometrioide
   • Cervicale - adenocarcinomi e squamosi
   • Carcinosarcomi Nota: i pazienti che hanno una diagnosi originale basata solo sulla citologia non saranno idonei per l'ingresso nello studio a meno che non venga eseguita una biopsia che confermi l'istologia di cui sopra
2. Deve essere disponibile un campione di tessuto istologico (blocco di tessuto o 8-10 vetrini non colorati) (il campione può essere il campione alla diagnosi o prelevato alla recidiva). In caso contrario, è necessario eseguire una biopsia per ottenere tessuto sufficiente per la valutazione istologica
3. Evidenza della progressione radiologica della malattia dall'ultima terapia antitumorale sistemica e prima dell'ingresso nello studio
4. Pazienti che sono progrediti dopo ≥1 precedente regime contenente platino. La terapia a base di platino non deve necessariamente essere l'ultimo trattamento prima dell'ingresso nello studio. Per i pazienti che hanno una progressione della malattia entro 6 mesi dall'ultima dose di un regime contenente platino, non sono consentite più di due ulteriori linee di terapia sistemica prima dell'ingresso nello studio
5. Malattia misurabile secondo i criteri RECIST v1.1, che può essere accuratamente valutata al basale mediante TC (o RM se la TC è contraddetta o poco chiara). I pazienti con progressione del CA125 in assenza di malattia misurabile NON saranno idonei
6. Performance status ECOG 0 o 1 senza deterioramento nelle 2 settimane precedenti
7. Aspettativa di vita > 16 settimane

8. Adeguata funzionalità epatica, del midollo osseo, della coagulazione e renale come definita dai seguenti valori entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento:

   • Emoglobina ≥10,0 g/dL senza trasfusioni di sangue negli ultimi 14 giorni
   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   • Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L senza trasfusione piastrinica negli ultimi 28 giorni
   • Clearance della creatinina ≥51 ml/min (stimata utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault o il test di clearance GFR misurato a seconda dei casi); • Bilirubina totale ≤1,5 ​​x ULN (dove la bilirubina aumenta > 1,5 x ULN a causa della sindrome di Gilbert è richiesta una bilirubina coniugata ≤1,5 ​​x ULN)
   • Alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5 x ULN se non sono dimostrabili metastasi epatiche o ≤5 volte ULN se il paziente ha metastasi epatiche documentate
9. Nessuna malattia medica significativa che, a parere dell'investigatore, precluderebbe l'ingresso all'ATARI

10. Donne in età fertile di cui è stata confermata la NON gravidanza. Ciò dovrebbe essere evidenziato da un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento di prova. I pazienti saranno considerati non potenzialmente fertili se:

    • Post-menopausa - definita come età superiore a 50 anni e amenorrea da almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, O donne sotto i 50 anni che sono state amenorroiche da almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni e hanno livelli sierici di ormone follicolo-stimolante (FSH), ormone luteinizzante (LH) ed estradiolo plasmatico nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione
    • In grado di fornire la documentazione della sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale ma non legatura delle tube
    • Ovariectomia o menopausa indotta da radiazioni o chemioterapia con > 1 anno dall'ultima mestruazione
11. I pazienti con precedenti tumori sincroni o anamnesi di precedente tumore maligno sono ammissibili a condizione che vi sia evidenza bioptica che la malattia misurabile alla TC e/o alla RM appartenga ai sottotipi istologici indicati in 1
12. Disponibilità a impegnarsi in visite programmate, piani di trattamento, test di laboratorio e procedure di studio
13. In grado di deglutire, assorbire, trattenere farmaci per via orale
14. In grado di fornire un consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

1. Precedente trattamento con inibitori ATR o PARP, inclusi AZD6738 e olaparib

2. Pazienti che ricevono o hanno ricevuto:

   • trattamento citotossico per la loro neoplasia entro 21 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1
   • esposizione a una piccola molecola IP entro 30 giorni o 5 emivite (qualunque sia più lunga) prima del Ciclo 1 Giorno 1. Il washout minimo per l'immunoterapia è di 42 giorni
   • trattamento con bevacizumab entro 30 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1
   • radioterapia palliativa entro 21 giorni prima del Ciclo 1 Giorno 1
3. Trattamento con qualsiasi altro medicinale sperimentale entro le 4 settimane precedenti l'ingresso nello studio
4. Ricevere o aver ricevuto in concomitanza farmaci, integratori a base di erbe e/o alimenti che sono forti o moderati inibitori o induttori del CYP3A4, substrati sensibili del CYP3A4 o substrati del CYP3A4 con un indice terapeutico ristretto che modulano significativamente l'attività del CYP3A4 o della P-gp (periodo di washout 5 emivite o tre settimane per l'erba di San Giovanni). Si noti che questi includono antimicotici azolici comuni, antibiotici macrolidi e altri farmaci (fare riferimento alla Sezione 11 e all'Appendice A5 per ulteriori dettagli)
5. Donne in gravidanza o in allattamento.
6. Donne in età fertile e potenziale che non sono disposte a utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace e un preservativo come dettagliato nella Sezione 5.5
7. Qualsiasi altro tumore maligno attivo o trattato negli ultimi tre anni, ad eccezione della neoplasia intraepiteliale cervicale e del cancro della pelle non melanoma
8. Evidenza clinica/radiologica di occlusione intestinale (ad es. ospedalizzazione) o sintomi di occlusione intestinale subacuta entro 6 settimane prima dell'ingresso nello studio
9. Qualsiasi ematuria clinicamente significativa (come ritenuto dallo sperimentatore)
10. Con l'eccezione dell'alopecia, qualsiasi tossicità irrisolta dalla terapia precedente non deve essere superiore al grado 2 CTCAE all'ingresso nello studio

11. Malattie cardiache clinicamente significative attualmente o negli ultimi 6 mesi, tra cui:

    un. Aritmia preesistente: i. QTc medio a riposo >470 msec ottenuto da 3 elettrocardiogrammi (ECG) eseguiti a distanza di 2-5 minuti durante lo screening dello studio (entro 14 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1) utilizzando la formula Fredericia ii. Anomalie clinicamente importanti nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo (incluso blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado) b. Qualsiasi fattore che aumenta il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o di aritmia, inclusi: i. Ipokaliemia ii. Sindrome congenita del QT lungo iii. Storia familiare immediata di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile di età inferiore ai 40 anni c. Angina pectoris instabile d. Infarto miocardico acuto e. Aritmie cardiache instabili f. Insufficienza cardiaca i. LVEF ridotta nota

12. Ipotensione ortostatica clinicamente rilevante
13. Pazienti con diagnosi di atassia teleangectasia
14. Chirurgia maggiore entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio (escluso il posizionamento dell'accesso vascolare) o chirurgia minore (escluse le biopsie tumorali) entro 2 settimane dall'ingresso nello studio (escluso il posizionamento dell'accesso vascolare)
15. Precedente trapianto di midollo osseo allogenico o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale (dUCBT)
16. Pazienti con compressione del midollo spinale a meno che non si ritenga che abbiano ricevuto un trattamento definitivo per questo e evidenza di malattia clinicamente stabile per 28 giorni
17. Coinvolgimento leptomeningeo noto o metastasi cerebrali, a meno che asintomatico, trattato (senza evidenza di progressione dal completamento della terapia diretta al SNC), presenza di malattia al di fuori del SNC e stabile senza steroidi per almeno 4 settimane prima della registrazione
18. Ipersensibilità nota ai farmaci sperimentali o agli eccipienti
19. Ricevere, o aver ricevuto durante le quattro settimane precedenti la registrazione, corticosteroidi a una dose > 10 mg di prednisolone/giorno o equivalente per qualsiasi motivo
20. Qualsiasi fattore di crescita emopoietico (ad esempio, G-CSF, GM-CSF) e trasfusioni di sangue entro 14 giorni prima dell'ingresso nello studio. L'uso di eritropoeitina non è consentito per 4 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 1 e per la durata dello studio
21. A giudizio dello sperimentatore, qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate, ad esempio grave compromissione epatica, malattia polmonare interstiziale estesa alla TC ad alta risoluzione (malattia polmonare bilaterale, diffusa, parenchimale), malattie renali croniche non controllate (glomerulonefrite, sindrome nefritica, sindrome di Fanconi o acidosi tubulare renale), condizioni respiratorie o cardiache instabili o non compensate, diatesi emorragica attiva o infezione attiva inclusa epatite B, epatite C e pazienti immunocompromessi, ad es. pazienti che sono noti per essere sierologicamente positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Lo screening per le condizioni croniche non è richiesto
22. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non è idoneo a partecipare allo studio e/o è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio
23. Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche o precedente significativa resezione intestinale, con sequele clinicamente significative che precluderebbero un adeguato assorbimento del farmaco in studio
24. Pazienti con crisi epilettiche incontrollate
25. Infezione attiva che richiede antibiotici sistemici, farmaci antimicotici o antivirali
26. Pazienti con sindromi mielodisplastiche (MDS)/leucemia mieloide acuta (LMA) o con caratteristiche indicative di MDS/AML
27. Condizione medica concomitante grave e/o incontrollata (per es., BPCO grave, morbo di Parkinson grave, malattia infiammatoria intestinale attiva) o condizione psichiatrica (per es. disturbo psichiatrico che impedisce di ottenere il consenso informato)
28. Qualsiasi controindicazione alla combinazione di AZD6738 e olaparib come da informazioni prescrittive locali
29. Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale