ATr-remmer in combinatie met Olaparib bij gynaecologische kankers met ARId1A verlies of geen verlies (ATARI)

Inclusiecriteria:

1. Histologisch bevestigde progressieve of recidiverende gynaecologische carcinomen van de volgende histologische subtypen:

   • Ovarium en endometrium clear cell (>50% clear cell carcinoom zonder sereuze differentiatie)
   • Endometrioïde
   • Cervicaal - adenocarcinomen en plaveisel
   • Carcinosarcomen Opmerking: patiënten met een oorspronkelijke diagnose op basis van alleen cytologie komen niet in aanmerking voor deelname aan het onderzoek, tenzij een biopsie wordt uitgevoerd die bovenstaande histologie bevestigt
2. Er moet een histologisch weefselmonster (weefselblok of 8-10 ongekleurde objectglaasjes) beschikbaar zijn (het monster kan het monster zijn bij diagnose of genomen bij recidief). Anders moet een biopsie worden uitgevoerd om voldoende weefsel te verkrijgen voor histologische beoordeling
3. Bewijs van radiologische ziekteprogressie sinds de laatste systemische antikankertherapie en voorafgaand aan deelname aan de studie
4. Patiënten bij wie progressie is opgetreden na ≥1 eerder platinabevattend regime. Op platina gebaseerde therapie hoeft niet de laatste behandeling te zijn voorafgaand aan deelname aan de studie. Voor patiënten bij wie ziekteprogressie optreedt binnen 6 maanden na de laatste dosis van een platinabevattend regime, zijn niet meer dan twee aanvullende lijnen van systemische therapie toegestaan ​​voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
5. Meetbare ziekte volgens RECIST-criteria v1.1, die nauwkeurig kan worden beoordeeld bij aanvang met CT (of MRI wanneer CT wordt tegengesproken of onduidelijk is). Patiënten met CA125-progressie zonder meetbare ziekte komen NIET in aanmerking
6. ECOG-prestatiestatus 0 of 1 zonder verslechtering in de afgelopen 2 weken
7. Levensverwachting > 16 weken

8. Adequate lever-, beenmerg-, stollings- en nierfunctie zoals gedefinieerd door de volgende waarden binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling:

   • Hemoglobine ≥10,0 g/dl zonder bloedtransfusie in de afgelopen 14 dagen
   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L zonder bloedplaatjestransfusie in de afgelopen 28 dagen
   • Creatinineklaring ≥51 ml/min (geschat met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking of gemeten GFR-klaringstest indien van toepassing); • Totaal bilirubine ≤1,5 ​​x ULN (waar bilirubine stijgt > 1,5 x ULN vanwege het syndroom van Gilbert is een geconjugeerd bilirubine ≤1,5 ​​x ULN vereist)
   • Alanineaminotransferase (ALT) of aspartaataminotransferase (AST) ≤2,5 x ULN als er geen aantoonbare levermetastasen zijn of ≤5 keer ULN als de patiënt gedocumenteerde levermetastasen heeft
9. Geen significante medische ziekte die naar de mening van de onderzoeker de toegang tot ATARI zou verhinderen

10. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd waarvan is bevestigd dat ze NIET zwanger zijn. Dit moet worden aangetoond door een negatieve urine- of serumzwangerschapstest binnen 72 uur voorafgaand aan de start van de proefbehandeling. Patiënten worden beschouwd als niet in de vruchtbare leeftijd als ze:

    • Postmenopauzaal - gedefinieerd als ouder dan 50 jaar en amenorroe gedurende ten minste 12 maanden na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, OF vrouwen jonger dan 50 jaar die amenorroe zijn gedurende ten minste 12 maanden na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen en serumfollikelstimulerend hormoon (FSH), luteïniserend hormoon (LH) en plasma-oestradiolspiegels in het postmenopauzale bereik voor de instelling
    • In staat om documentatie te verstrekken van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie, maar niet afbinden van de eileiders
    • Door bestraling of chemotherapie geïnduceerde ovariëctomie of menopauze met > 1 jaar sinds laatste menstruatie
11. Patiënten met eerdere synchrone tumoren of een voorgeschiedenis van eerdere maligniteit komen in aanmerking op voorwaarde dat er biopsie-bewijs is dat de ziekte meetbaar op CT en/of MRI van de histologische subtypes is vermeld in 1
12. Bereidheid om zich te committeren aan geplande bezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests en studieprocedures
13. In staat om orale medicatie in te slikken, te absorberen en vast te houden
14. In staat om schriftelijke, geïnformeerde toestemming te geven

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere behandeling met ATR- of PARP-remmers, waaronder AZD6738 en olaparib

2. Patiënten die ontvangen of hebben gekregen:

   • cytotoxische behandeling voor hun maligniteit binnen 21 dagen voorafgaand aan Cyclus 1 Dag 1
   • blootstelling aan IP van een klein molecuul binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan cyclus 1 dag 1. De minimale wash-out voor immunotherapie is 42 dagen
   • behandeling met bevacizumab binnen 30 dagen voorafgaand aan cyclus 1 dag 1
   • palliatieve radiotherapie binnen 21 dagen voorafgaand aan Cyclus 1 Dag 1
3. Behandeling met een ander geneesmiddel voor onderzoek binnen de 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie
4. Het gelijktijdig ontvangen of hebben gekregen van medicijnen, kruidensupplementen en/of voedingsmiddelen die sterke of matige remmers of inductoren zijn van CYP3A4, gevoelige CYP3A4-substraten of CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische index die de CYP3A4- of P-gp-activiteit aanzienlijk moduleren (wash-outperiode 5 halfwaardetijden of drie weken voor sint-janskruid). Let op: dit zijn onder meer gewone azol-antischimmelmiddelen, macrolide-antibiotica en andere medicijnen (zie rubriek 11 en bijlage A5 voor meer informatie).
5. Zwangere of zogende vrouwen.
6. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en het potentieel die niet bereid zijn om één zeer effectieve vorm van anticonceptie en een condoom te gebruiken, zoals beschreven in rubriek 5.5
7. Elke andere maligniteit die in de afgelopen drie jaar actief of behandeld is, met uitzondering van cervicale intra-epitheliale neoplasie en niet-melanoom huidkanker
8. Klinisch/radiologisch bewijs van darmobstructie (bijv. ziekenhuisopname) of symptomen van subacute darmobstructie binnen 6 weken voorafgaand aan opname in het onderzoek
9. Elke klinisch significante hematurie (zoals beoordeeld door de onderzoeker)
10. Met uitzondering van alopecia mogen onopgeloste toxiciteiten van eerdere therapie niet groter zijn dan CTCAE Graad 2 bij aanvang van het onderzoek

11. Klinisch significante hartziekte op dit moment of in de afgelopen 6 maanden, waaronder:

    a. Reeds bestaande aritmie: i. Gemiddelde QTc in rust >470 msec verkregen uit 3 elektrocardiogrammen (ECG's) uitgevoerd met een tussenpoos van 2-5 minuten bij onderzoeksscreening (binnen 14 dagen voorafgaand aan cyclus 1 dag 1) met behulp van de Fredericia-formule ii. Klinisch belangrijke afwijkingen in ritme, geleiding of morfologie van rust-ECG (waaronder compleet linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok) b. Elke factor die het risico op QTc-verlenging of aritmie verhoogt, waaronder: i. Hypokaliëmie ii. Congenitaal lang QT-syndroom iii. Directe familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom of onverklaarbare plotselinge dood onder de 40 jaar c. Instabiele angina pectoris d. Acuut myocardinfarct e. Instabiele hartritmestoornissen f. Hartfalen i. Bekend verminderde LVEF

12. Klinisch relevante orthostatische hypotensie
13. Patiënten met de diagnose ataxia telangiëctasie
14. Grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek (exclusief plaatsing van vasculaire toegang) of kleine operatie (exclusief tumorbiopten) binnen 2 weken na deelname aan het onderzoek (exclusief plaatsing van vasculaire toegang)
15. Eerdere allogene beenmergtransplantatie of dubbele navelstrengbloedtransplantatie (dUCBT)
16. Patiënten met compressie van het ruggenmerg, tenzij wordt aangenomen dat ze hiervoor een definitieve behandeling hebben gekregen en bewijs van klinisch stabiele ziekte gedurende 28 dagen
17. Bekende leptomeningeale betrokkenheid of hersenmetastasen, tenzij asymptomatisch, behandeld (zonder bewijs van progressie sinds voltooiing van CZS-gerichte therapie), aanwezigheid van ziekte buiten het CZS en stabiel zonder steroïden gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan registratie
18. Bekende overgevoeligheid voor onderzoeksgeneesmiddelen of hulpstoffen
19. Om welke reden dan ook corticosteroïden krijgen of hebben gekregen in de vier weken voorafgaand aan de registratie in een dosis >10 mg prednisolon/dag of equivalent
20. Alle hemopoëtische groeifactoren (bijv. G-CSF, GM-CSF) en bloedtransfusies binnen 14 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie. Gebruik van erytropoeitine is niet toegestaan ​​gedurende 4 weken voorafgaand aan cyclus 1 dag 1 en voor de duur van het onderzoek
21. Naar het oordeel van de onderzoeker moet elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten, bijv. ernstige leverfunctiestoornis, uitgebreide interstitiële longziekte op CT-scan met hoge resolutie (bilaterale, diffuse, parenchymale longziekte), ongecontroleerde chronische nierziekten (glomerulonefritis, nefrotisch syndroom, Fanconi syndroom of renale tubulaire acidose), huidige onstabiele of niet-gecompenseerde ademhalings- of hartaandoeningen, actieve bloedingsdiathesen of actieve infectie waaronder hepatitis B, hepatitis C, en immuungecompromitteerde patiënten b.v. patiënten waarvan bekend is dat ze serologisch positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Screening op chronische aandoeningen is niet vereist
22. Oordeel door de onderzoeker dat de patiënt niet geschikt is om deel te nemen aan het onderzoek en/of dat het onwaarschijnlijk is dat de patiënt zich zal houden aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten
23. Weerbarstige misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen of eerdere significante darmresectie, met klinisch significante gevolgen die een adequate absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel in de weg zouden staan
24. Patiënten met ongecontroleerde aanvallen
25. Actieve infectie waarvoor systemische antibiotica, antischimmelmiddelen of antivirale middelen nodig zijn
26. Patiënten met myelodysplastische syndromen (MDS)/acute myeloïde leukemie (AML), of met kenmerken die wijzen op MDS/AML
27. Gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening (bijv. ernstige COPD, ernstige ziekte van Parkinson, actieve inflammatoire darmaandoening) of psychiatrische aandoening (bijv. psychiatrische stoornis die het verkrijgen van geïnformeerde toestemming verbiedt)
28. Elke contra-indicatie voor de combinatie van AZD6738 en olaparib volgens lokale voorschrijfinformatie
29. Patiënten die oraal toegediende medicatie niet kunnen slikken