Inhibiteur ATr en association avec l'olaparib dans les cancers gynécologiques avec ou sans perte d'ARId1A (ATARI)

Critère d'intégration:

1. Carcinomes gynécologiques progressifs ou récurrents confirmés histologiquement des sous-types histologiques suivants :

   • Cellules claires de l'ovaire et de l'endomètre (> 50 % de carcinome à cellules claires sans différenciation séreuse)
   • Endométrioïde
   • Cervical - adénocarcinomes et squameux
   • Carcinosarcomes Remarque : les patients qui ont un diagnostic initial basé uniquement sur la cytologie ne seront pas éligibles pour participer à l'étude à moins qu'une biopsie confirmant l'histologie ci-dessus ne soit effectuée
2. Un échantillon de tissu histologique (bloc de tissu ou 8 à 10 lames non colorées) doit être disponible (l'échantillon peut être l'échantillon au moment du diagnostic ou prélevé lors d'une rechute). Sinon, une biopsie doit être effectuée pour obtenir suffisamment de tissu pour l'évaluation histologique
3. Preuve de la progression radiologique de la maladie depuis le dernier traitement anticancéreux systémique et avant l'entrée dans l'essai
4. Patients qui ont progressé après ≥ 1 traitement antérieur contenant du platine. La thérapie à base de platine n'a pas besoin d'être le dernier traitement avant l'entrée à l'étude. Pour les patients dont la maladie progresse dans les 6 mois suivant la dernière dose d'un régime contenant du platine, pas plus de deux autres lignes de traitement systémique sont autorisées avant l'entrée dans l'essai
5. Maladie mesurable selon les critères RECIST v1.1, qui peut être évaluée avec précision au départ par TDM (ou IRM lorsque la TDM est contredite ou peu claire). Les patients présentant une progression du CA125 en l'absence de maladie mesurable ne seront PAS éligibles
6. Statut de performance ECOG 0 ou 1 sans détérioration au cours des 2 semaines précédentes
7. Espérance de vie > 16 semaines

8. Fonction hépatique, moelle osseuse, coagulation et fonction rénale adéquates telles que définies par les valeurs suivantes dans les 14 jours précédant le début du traitement :

   • Hémoglobine ≥ 10,0 g/dL sans transfusion sanguine au cours des 14 derniers jours
   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   • Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L sans transfusion de plaquettes au cours des 28 derniers jours
   • Clairance de la créatinine ≥ 51 mL/min (estimée à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault ou d'un test de clairance du DFG mesuré, selon le cas) ; • Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN (lorsque l'augmentation de la bilirubine > 1,5 x LSN en raison du syndrome de Gilbert nécessite une bilirubine conjuguée ≤ 1,5 x LSN)
   • Alanine aminotransférase (ALT) ou aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 x LSN si aucune métastase hépatique démontrable ou ≤ 5 fois la LSN si le patient a des métastases hépatiques documentées
9. Aucune maladie médicale importante qui, de l'avis de l'enquêteur, empêcherait l'entrée à l'ATARI

10. Femmes en âge de procréer dont il est confirmé qu'elles ne sont PAS enceintes. Cela doit être démontré par un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 72 heures précédant le début du traitement d'essai. Les patientes seront considérées comme n'étant pas en âge de procréer si elles sont :

    • Post-ménopause - définie comme étant âgée de plus de 50 ans et en aménorrhée depuis au moins 12 mois après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, OU les femmes de moins de 50 ans qui sont en aménorrhée depuis au moins 12 mois après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes et qui ont taux sériques d'hormone folliculo-stimulante (FSH), d'hormone lutéinisante (LH) et d'œstradiol plasmatique dans la plage post-ménopausique pour l'établissement
    • Capable de fournir la documentation d'une stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale, mais pas de ligature des trompes
    • Ovariectomie induite par la radiothérapie ou la chimiothérapie ou ménopause avec > 1 an depuis les dernières règles
11. Les patients ayant des antécédents de tumeurs synchrones ou des antécédents de malignité sont éligibles à condition qu'il existe des preuves par biopsie que la maladie mesurable sur CT et/ou IRM appartient aux sous-types histologiques indiqués dans 1
12. Volonté de s'engager dans les visites prévues, les plans de traitement, les tests de laboratoire et les procédures d'étude
13. Capable d'avaler, d'absorber, de retenir des médicaments oraux
14. Capable de fournir un consentement écrit et éclairé

Critère d'exclusion:

1. Traitement antérieur avec des inhibiteurs ATR ou PARP, y compris AZD6738 et olaparib

2. Patients recevant ou ayant reçu :

   • traitement cytotoxique pour leur malignité dans les 21 jours précédant le cycle 1 Jour 1
   • exposition à une petite molécule IP dans les 30 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant le Cycle 1 Jour 1. Le sevrage minimum pour l'immunothérapie est de 42 jours
   • traitement par bevacizumab dans les 30 jours précédant le cycle 1 Jour 1
   • radiothérapie palliative dans les 21 jours précédant le Cycle 1 Jour 1
3. Traitement avec tout autre médicament expérimental dans les 4 semaines précédant l'entrée dans l'essai
4. Recevoir ou avoir reçu des médicaments concomitants, des suppléments à base de plantes et/ou des aliments qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4, des substrats sensibles du CYP3A4 ou des substrats du CYP3A4 avec un indice thérapeutique étroit qui modulent de manière significative l'activité du CYP3A4 ou de la P-gp (période de sevrage 5 demi-vies ou trois semaines pour le millepertuis). Notez que ceux-ci incluent les antifongiques azolés courants, les antibiotiques macrolides et d'autres médicaments (voir la section 11 et l'annexe A5 pour plus de détails)
5. Femmes enceintes ou allaitantes.
6. Femmes en âge de procréer et potentielles qui ne sont pas disposées à utiliser une forme de contraception hautement efficace et un préservatif, comme indiqué à la rubrique 5.5
7. Toute autre tumeur maligne qui a été active ou traitée au cours des trois dernières années, à l'exception de la néoplasie cervicale intra-épithéliale et du cancer de la peau autre que le mélanome
8. Signes cliniques/radiologiques d'occlusion intestinale (par ex. hospitalisation) ou des symptômes d'occlusion intestinale subaiguë dans les 6 semaines précédant l'entrée dans l'essai
9. Toute hématurie cliniquement significative (telle que jugée par l'investigateur)
10. À l'exception de l'alopécie, toute toxicité non résolue d'un traitement antérieur ne doit pas être supérieure au grade CTCAE 2 au début de l'essai

11. Maladie cardiaque cliniquement significative actuellement ou au cours des 6 derniers mois, y compris :

    un. Arythmie préexistante : i. QTc au repos moyen> 470 msec obtenu à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG) effectués à 2-5 minutes d'intervalle lors de la sélection de l'étude (dans les 14 jours précédant le cycle 1 jour 1) en utilisant la formule Fredericia ii. Anomalies cliniquement importantes du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos (y compris bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré) b. Tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou d'arythmie, y compris : i. Hypokaliémie ii. Syndrome du QT long congénital iii. Antécédents familiaux immédiats de syndrome du QT long ou de mort subite inexpliquée avant l'âge de 40 ans c. Angine de poitrine instable d. Infarctus aigu du myocarde e. Arythmies cardiaques instables f. Insuffisance cardiaque i. FEVG réduite connue

12. Hypotension orthostatique cliniquement pertinente
13. Les patients qui ont un diagnostic d'ataxie télangiectasie
14. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant l'entrée dans l'étude (à l'exclusion de la mise en place de l'accès vasculaire) ou chirurgie mineure (à l'exclusion des biopsies tumorales) dans les 2 semaines suivant l'entrée dans l'étude (à l'exclusion de la mise en place de l'accès vasculaire)
15. Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou de double greffe de sang de cordon ombilical (dUCBT)
16. Patients présentant une compression de la moelle épinière, sauf s'ils sont considérés comme ayant reçu un traitement définitif pour cela et des preuves d'une maladie cliniquement stable pendant 28 jours
17. Atteinte leptoméningée connue ou métastases cérébrales, à moins qu'elles ne soient asymptomatiques, traitées (sans signe de progression depuis la fin du traitement dirigé vers le SNC), présence d'une maladie en dehors du SNC et stable sans stéroïdes pendant au moins 4 semaines avant l'enregistrement
18. Hypersensibilité connue aux médicaments expérimentaux ou aux excipients
19. Recevoir, ou avoir reçu au cours des quatre semaines précédant l'inscription, des corticostéroïdes à une dose> 10 mg de prednisolone / jour ou équivalent pour une raison quelconque
20. Tous les facteurs de croissance hématopoïétiques (par exemple, G-CSF, GM-CSF) et les transfusions sanguines dans les 14 jours précédant l'entrée à l'essai. L'utilisation d'érytropoïtine n'est pas autorisée pendant 4 semaines avant le cycle 1 jour 1 et pour la durée de l'étude
21. À en juger par l'enquêteur, toute preuve de maladies systémiques graves ou incontrôlées, par exemple une insuffisance hépatique grave, une maladie pulmonaire interstitielle étendue sur un scanner à haute résolution (maladie pulmonaire parenchymateuse bilatérale, diffuse), des maladies rénales chroniques non contrôlées (glomérulonéphrite, syndrome néphritique, maladie de Fanconi ou acidose tubulaire rénale), affections respiratoires ou cardiaques actuelles instables ou non compensées, diathèses hémorragiques actives ou infection active, y compris l'hépatite B, l'hépatite C et les patients immunodéprimés, par ex. les patients dont la sérologie est connue pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Le dépistage des maladies chroniques n'est pas requis
22. Jugement de l'investigateur selon lequel le patient n'est pas apte à participer à l'étude et/ou il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude
23. Nausées et vomissements réfractaires, maladies gastro-intestinales chroniques ou antécédent de résection intestinale significative, avec des séquelles cliniquement significatives qui empêcheraient une absorption adéquate du médicament à l'étude
24. Patients souffrant de crises incontrôlées
25. Infection active nécessitant des antibiotiques systémiques, des médicaments antifongiques ou antiviraux
26. Patients atteints de syndromes myélodysplasiques (SMD)/leucémie myéloïde aiguë (LAM) ou présentant des caractéristiques évocatrices de SMD/LAM
27. Trouble médical concomitant grave et/ou non contrôlé (p. ex. MPOC grave, maladie de Parkinson grave, maladie intestinale inflammatoire active) ou trouble psychiatrique (p. ex. trouble psychiatrique interdisant l'obtention d'un consentement éclairé)
28. Toute contre-indication à l'association d'AZD6738 et d'olaparib selon les informations de prescription locales
29. Patients incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale