Inhibidor de ATr en combinación con olaparib en cánceres ginecológicos con pérdida o sin pérdida de ARId1A (ATARI)

Criterios de inclusión:

1. Carcinomas ginecológicos progresivos o recurrentes confirmados histológicamente de los siguientes subtipos histológicos:

   • Células claras de ovario y endometrio (>50 % de carcinoma de células claras sin diferenciación serosa)
   • endometrioide
   • Cervical - adenocarcinomas y escamosos
   • Carcinosarcomas Nota: los pacientes que tienen un diagnóstico original basado solo en la citología no serán elegibles para participar en el estudio a menos que se realice una biopsia que confirme la histología anterior.
2. Debe estar disponible una muestra de tejido histológico (bloque de tejido o 8-10 portaobjetos sin teñir) (la muestra puede ser la muestra en el momento del diagnóstico o tomada en la recaída). De lo contrario, se debe realizar una biopsia para obtener suficiente tejido para la evaluación histológica.
3. Evidencia de progresión radiológica de la enfermedad desde la última terapia anticancerosa sistémica y antes del ingreso al ensayo
4. Pacientes que han progresado después de ≥1 régimen anterior que contiene platino. La terapia basada en platino no necesita ser el último tratamiento antes de ingresar al estudio. Para los pacientes que tienen progresión de la enfermedad dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis de un régimen que contiene platino, no se permiten más de dos líneas adicionales de terapia sistémica antes del ingreso al ensayo.
5. Enfermedad medible según los criterios RECIST v1.1, que se puede evaluar con precisión al inicio mediante TC (o RM cuando la TC es contradictoria o poco clara). Los pacientes con progresión de CA125 en ausencia de enfermedad medible NO serán elegibles
6. Estado funcional ECOG 0 o 1 sin deterioro durante las 2 semanas anteriores
7. Esperanza de vida > 16 semanas

8. Función hepática, de la médula ósea, de la coagulación y renal adecuada definida por los siguientes valores en los 14 días anteriores al inicio del tratamiento:

   • Hemoglobina ≥10,0 g/dL sin transfusión de sangre en los últimos 14 días
   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L
   • Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L sin transfusión de plaquetas en los últimos 28 días
   • Aclaramiento de creatinina ≥51 ml/min (estimado utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault o la prueba de aclaramiento de TFG según corresponda); • Bilirrubina total ≤1,5 ​​x ULN (donde el aumento de bilirrubina > 1,5 x ULN debido al síndrome de Gilbert, se requiere una bilirrubina conjugada ≤1,5 ​​x ULN)
   • Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5 x ULN si no hay metástasis hepáticas demostrables o ≤5 veces ULN si el paciente tiene metástasis hepáticas documentadas
9. Ninguna enfermedad médica significativa que, en opinión del investigador, impida la entrada a ATARI.

10. Mujeres en edad fértil que se ha confirmado que NO están embarazadas. Esto debe evidenciarse mediante una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de las 72 horas anteriores al inicio del tratamiento de prueba. Se considerará que los pacientes no están en edad fértil si son:

    • Posmenopáusicas: definidas como mayores de 50 años y amenorreicas durante al menos 12 meses después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, O mujeres menores de 50 años que han estado amenorreicas durante al menos 12 meses después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos y tienen hormona estimulante del folículo sérico (FSH), hormona luteinizante (LH) y niveles plasmáticos de estradiol en el rango posmenopáusico para la institución
    • Capaz de proporcionar documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral, pero no ligadura de trompas
    • Ovariectomía inducida por radiación o quimioterapia o menopausia con > 1 año desde la última menstruación
11. Los pacientes con tumores sincrónicos previos o antecedentes de malignidad previa son elegibles siempre que haya evidencia de biopsia de que la enfermedad medible en CT y/o MRI es de los subtipos histológicos establecidos en 1
12. Voluntad de comprometerse con visitas programadas, planes de tratamientos, pruebas de laboratorio y procedimientos de estudio.
13. Capaz de tragar, absorber, retener medicación oral
14. Capaz de proporcionar un consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento previo con inhibidores de ATR o PARP, incluidos AZD6738 y olaparib

2. Pacientes que reciben o han recibido:

   • tratamiento citotóxico para su malignidad dentro de los 21 días anteriores al Ciclo 1 Día 1
   • exposición a una molécula pequeña IP dentro de los 30 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes del Día 1 del Ciclo 1. El lavado mínimo para la inmunoterapia es de 42 días.
   • tratamiento con bevacizumab dentro de los 30 días anteriores al Ciclo 1 Día 1
   • radioterapia paliativa dentro de los 21 días anteriores al Ciclo 1 Día 1
3. Tratamiento con cualquier otro medicamento en investigación dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al ensayo
4. Recibir o haber recibido medicamentos concomitantes, suplementos herbales y/o alimentos que son inhibidores o inductores fuertes o moderados de CYP3A4, sustratos sensibles de CYP3A4 o sustratos de CYP3A4 con un índice terapéutico estrecho que modulan significativamente la actividad de CYP3A4 o P-gp (período de lavado 5 semividas o tres semanas para la hierba de San Juan). Tenga en cuenta que estos incluyen antifúngicos azoles comunes, antibióticos macrólidos y otros medicamentos (consulte la Sección 11 y el Apéndice A5 para obtener más detalles)
5. Mujeres embarazadas o lactantes.
6. Mujeres en edad fértil y potencial que no están dispuestas a usar un método anticonceptivo altamente efectivo y un condón, como se detalla en la Sección 5.5
7. Cualquier otra neoplasia maligna que haya estado activa o tratada en los últimos tres años, con la excepción de la neoplasia intraepitelial cervical y el cáncer de piel no melanoma
8. Evidencia clínica/radiológica de obstrucción intestinal (p. hospitalización) o síntomas de obstrucción intestinal subaguda dentro de las 6 semanas anteriores al ingreso al ensayo
9. Cualquier hematuria clínicamente significativa (según lo considere el investigador)
10. Con la excepción de la alopecia, cualquier toxicidad no resuelta de la terapia anterior no debe ser superior al Grado 2 de CTCAE al ingresar al ensayo.

11. Enfermedad cardíaca clínicamente significativa en la actualidad o en los últimos 6 meses, que incluye:

    una. Arritmia preexistente: i. QTc medio en reposo >470 mseg obtenido a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) realizados con 2-5 minutos de diferencia en la selección del estudio (dentro de los 14 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1) utilizando la fórmula de Fredericia ii. Alteraciones clínicamente importantes en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo (incluido el bloqueo completo de la rama izquierda del haz de His, el bloqueo cardíaco de tercer grado) b. Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o arritmia, incluidos: i. Hipopotasemia ii. Síndrome de QT largo congénito iii. Antecedentes familiares inmediatos de síndrome de QT largo o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años c. Angina de pecho inestable d. Infarto agudo de miocardio e. Arritmias cardíacas inestables f. Insuficiencia cardiaca i. FEVI reducida conocida

12. Hipotensión ortostática clínicamente relevante
13. Pacientes que tienen un diagnóstico de ataxia telangiectasia
14. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas al ingreso al estudio (excluyendo la colocación del acceso vascular) o cirugía menor (excluyendo las biopsias tumorales) dentro de las 2 semanas posteriores al ingreso al estudio (excluyendo la colocación del acceso vascular)
15. Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante doble de sangre de cordón umbilical (dUCBT)
16. Pacientes con compresión de la médula espinal a menos que se considere que han recibido tratamiento definitivo para esto y evidencia de enfermedad clínicamente estable durante 28 días.
17. Compromiso leptomeníngeo conocido o metástasis cerebrales, a menos que sea asintomático, tratado (sin evidencia de progresión desde la finalización de la terapia dirigida al SNC), presencia de enfermedad fuera del SNC y estable sin esteroides durante al menos 4 semanas antes del registro
18. Hipersensibilidad conocida a fármacos o excipientes en investigación
19. Recibir o haber recibido durante las cuatro semanas previas al registro, corticosteroides a una dosis > 10 mg de prednisolona/día o equivalente por cualquier motivo
20. Cualquier factor de crecimiento hemopoyético (p. ej., G-CSF, GM-CSF) y transfusiones de sangre dentro de los 14 días anteriores al ingreso al ensayo. No se permite el uso de eritropoyetina durante las 4 semanas anteriores al Día 1 del Ciclo 1 y durante la duración del estudio.
21. A juicio del investigador, cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, p. o acidosis tubular renal), afecciones respiratorias o cardíacas actuales inestables o descompensadas, diátesis hemorrágica activa o infección activa, incluidas hepatitis B, hepatitis C y pacientes inmunocomprometidos, p. Pacientes que se sabe que son serológicamente positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No se requiere la detección de enfermedades crónicas.
22. Juicio del investigador de que el paciente no es apto para participar en el estudio y/o es poco probable que el paciente cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio
23. Náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas o resección intestinal significativa previa, con secuelas clínicamente significativas que impedirían la absorción adecuada del fármaco del estudio
24. Pacientes con convulsiones no controladas.
25. Infección activa que requiere antibióticos sistémicos, antifúngicos o antivirales
26. Pacientes con síndromes mielodisplásicos (MDS)/leucemia mieloide aguda (AML), o con características sugestivas de MDS/AML
27. Condición médica severa y/o no controlada concurrente (por ejemplo, EPOC grave, enfermedad de Parkinson grave, enfermedad inflamatoria intestinal activa) o condición psiquiátrica (por ejemplo, trastorno psiquiátrico que prohíba obtener el consentimiento informado)
28. Cualquier contraindicación para la combinación de AZD6738 y olaparib según la información de prescripción local
29. Pacientes que no pueden tragar la medicación administrada por vía oral.