ATr-Inhibitor in Kombination mit Olaparib bei gynäkologischen Krebserkrankungen mit ARId1A-Verlust oder keinem Verlust (ATARI)

Einschlusskriterien:

1. Histologisch bestätigte progressive oder rezidivierende gynäkologische Karzinome der folgenden histologischen Subtypen:

   • Ovarial- und Endometrium-Klarzellkarzinom (>50 % Klarzellkarzinom ohne seröse Differenzierung)
   • Endometrioid
   • Zervikal - Adenokarzinome und Plattenepithelkarzinome
   • Karzinosarkome Hinweis: Patienten, deren ursprüngliche Diagnose nur auf der Grundlage der Zytologie vorliegt, kommen nicht für die Teilnahme an der Studie infrage, es sei denn, es wird eine Biopsie durchgeführt, die die obige Histologie bestätigt
2. Eine histologische Gewebeprobe (Gewebeblock oder 8–10 ungefärbte Objektträger) muss verfügbar sein (die Probe kann die Probe bei der Diagnose sein oder bei einem Rückfall entnommen werden). Andernfalls muss eine Biopsie durchgeführt werden, um ausreichend Gewebe für die histologische Beurteilung zu gewinnen
3. Nachweis einer radiologischen Krankheitsprogression seit der letzten systemischen Krebstherapie und vor Studienbeginn
4. Patienten mit Krankheitsprogression nach ≥1 vorangegangener platinhaltiger Behandlung. Die platinbasierte Therapie muss nicht die letzte Behandlung vor Studieneintritt sein. Bei Patienten mit Krankheitsprogression innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis eines platinhaltigen Regimes sind vor Studieneintritt nicht mehr als zwei weitere systemische Therapielinien erlaubt
5. Messbare Erkrankung nach RECIST-Kriterien v1.1, die zu Studienbeginn durch CT (oder MRT, wenn CT widerspricht oder unklar ist) genau beurteilt werden kann. Patienten mit CA125-Progression ohne messbare Erkrankung sind NICHT teilnahmeberechtigt
6. ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1 ohne Verschlechterung in den letzten 2 Wochen
7. Lebenserwartung > 16 Wochen

8. Angemessene Leber-, Knochenmark-, Gerinnungs- und Nierenfunktion, definiert durch die folgenden Werte innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Behandlung:

   • Hämoglobin ≥ 10,0 g/dl ohne Bluttransfusion in den letzten 14 Tagen
   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l ohne Thrombozytentransfusion in den letzten 28 Tagen
   • Kreatinin-Clearance ≥51 ml/min (geschätzt unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung oder des gemessenen GFR-Clearance-Tests, je nach Bedarf); • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (bei Bilirubinanstieg > 1,5 x ULN aufgrund des Gilbert-Syndroms ist ein konjugiertes Bilirubin ≤ 1,5 x ULN erforderlich)
   • Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN, wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen vorhanden sind, oder ≤ 5 x ULN, wenn der Patient Lebermetastasen dokumentiert hat
9. Keine signifikante medizinische Erkrankung, die nach Meinung des Ermittlers den Eintritt bei ATARI ausschließen würde

10. Frauen im gebärfähigen Alter, bei denen bestätigt wurde, dass sie NICHT schwanger sind. Dies sollte durch einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung nachgewiesen werden. Patientinnen gelten als nicht gebärfähig, wenn sie:

    • Postmenopausal – definiert als über 50 Jahre alt und seit mindestens 12 Monaten amenorrhoisch nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen ODER Frauen unter 50 Jahren, die seit mindestens 12 Monaten nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch sind und haben Serum-Follikel-stimulierendes Hormon (FSH), luteinisierendes Hormon (LH) und Plasma-Östradiolspiegel im postmenopausalen Bereich für die Institution
    • Kann eine Dokumentation der irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Oophorektomie oder bilaterale Salpingektomie, aber keine Tubenligatur vorlegen
    • Strahlen- oder Chemotherapie-induzierte Ovarektomie oder Menopause mit > 1 Jahr seit der letzten Menstruation
11. Patienten mit vorangegangenen synchronen Tumoren oder vorangegangenen bösartigen Tumoren in der Vorgeschichte sind förderfähig, vorausgesetzt, es gibt einen Biopsie-Nachweis dafür, dass die in CT und/oder MRT messbare Erkrankung zu den unter 1 genannten histologischen Subtypen gehört
12. Bereitschaft, sich zu geplanten Besuchen, Behandlungsplänen, Labortests und Studienverfahren zu verpflichten
13. Kann orale Medikamente schlucken, absorbieren und zurückhalten
14. Kann eine schriftliche, informierte Einwilligung erteilen

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung mit ATR- oder PARP-Inhibitoren, einschließlich AZD6738 und Olaparib

2. Patienten, die Folgendes erhalten oder erhalten haben:

   • zytotoxische Behandlung für ihre Malignität innerhalb von 21 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1
   • Exposition gegenüber einem niedermolekularen IP innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor Tag 1 von Zyklus 1. Die minimale Auswaschzeit für die Immuntherapie beträgt 42 Tage
   • Behandlung mit Bevacizumab innerhalb von 30 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1
   • palliative Strahlentherapie innerhalb von 21 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1
3. Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn
4. Erhalt oder Erhalt von Begleitmedikationen, Kräuterergänzungen und/oder Nahrungsmitteln, die starke oder mäßige Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4, sensitiven CYP3A4-Substraten oder CYP3A4-Substraten mit einer engen therapeutischen Breite sind, die die CYP3A4- oder P-gp-Aktivität signifikant modulieren (Auswaschphase 5 Halbwertszeiten oder drei Wochen für Johanniskraut). Beachten Sie, dass dazu gängige Azol-Antimykotika, Makrolid-Antibiotika und andere Medikamente gehören (weitere Einzelheiten finden Sie in Abschnitt 11 und Anhang A5).
5. Schwangere oder stillende Frauen.
6. Frauen im gebärfähigen Alter und Potenzial, die nicht bereit sind, eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung und ein Kondom zu verwenden, wie in Abschnitt 5.5 beschrieben
7. Jede andere bösartige Erkrankung, die innerhalb der letzten drei Jahre aktiv war oder behandelt wurde, mit Ausnahme von zervikaler intraepithelialer Neoplasie und nicht-melanozytärem Hautkrebs
8. Klinischer/radiologischer Nachweis eines Darmverschlusses (z. Krankenhausaufenthalt) oder Symptome eines subakuten Darmverschlusses innerhalb von 6 Wochen vor Studienbeginn
9. Jede klinisch signifikante Hämaturie (nach Einschätzung des Prüfarztes)
10. Mit Ausnahme von Alopezie sollten alle ungelösten Toxizitäten aus der vorherigen Therapie bei Studieneintritt nicht größer als CTCAE-Grad 2 sein

11. Klinisch signifikante Herzerkrankung, aktuell oder innerhalb der letzten 6 Monate, einschließlich:

    a. Vorbestehende Arrhythmie: i. Mittlere Ruhe-QTc > 470 ms, erhalten aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs), die im Abstand von 2–5 Minuten beim Studien-Screening (innerhalb von 14 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1) unter Verwendung der Fredericia-Formel ii durchgeführt wurden. Klinisch bedeutsame Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des Ruhe-EKGs (einschließlich kompletter Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades) b. Jeder Faktor, der das Risiko einer QTc-Verlängerung oder Arrhythmie erhöht, einschließlich: i. Hypokaliämie ii. Angeborenes Long-QT-Syndrom iii. Unmittelbare Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder unerklärlichem plötzlichen Tod unter 40 Jahren c. Instabile Angina pectoris d. Akuter Myokardinfarkt e. Instabile Herzrhythmusstörungen f. Herzinsuffizienz i. Bekannte reduzierte LVEF

12. Klinisch relevante orthostatische Hypotonie
13. Patienten mit der Diagnose Ataxia Teleangiektasie
14. Großer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor Studieneintritt (ohne Anlage eines Gefäßzugangs) oder kleinerer chirurgischer Eingriff (ohne Tumorbiopsien) innerhalb von 2 Wochen nach Studieneintritt (ohne Anlage eines Gefäßzugangs)
15. Frühere allogene Knochenmarktransplantation oder doppelte Nabelschnurbluttransplantation (dUCBT)
16. Patienten mit Rückenmarkskompression, es sei denn, es wird davon ausgegangen, dass sie eine definitive Behandlung dafür erhalten haben und Nachweise für eine klinisch stabile Erkrankung für 28 Tage vorliegen
17. Bekannte leptomeningeale Beteiligung oder Hirnmetastasen, sofern nicht asymptomatisch, behandelt (ohne Anzeichen einer Progression seit Abschluss der auf das ZNS gerichteten Therapie), Vorhandensein einer Krankheit außerhalb des ZNS und stabile Steroide für mindestens 4 Wochen vor der Registrierung
18. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Prüfpräparate oder Hilfsstoffe
19. Erhalt oder Erhalt von Kortikosteroiden in einer Dosis von > 10 mg Prednisolon / Tag oder Äquivalent in den vier Wochen vor der Registrierung aus irgendeinem Grund
20. Alle hämatopoetischen Wachstumsfaktoren (z. B. G-CSF, GM-CSF) und Bluttransfusionen innerhalb von 14 Tagen vor Studienbeginn. Die Anwendung von Erytropoeitin ist 4 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 1 und für die Dauer der Studie nicht gestattet
21. Nach Einschätzung des Prüfarztes alle Anzeichen schwerer oder unkontrollierter systemischer Erkrankungen, z Syndrom oder renale tubuläre Azidose), aktuelle instabile oder unkompensierte Atemwegs- oder Herzerkrankungen, aktive blutende Diathesen oder aktive Infektionen einschließlich Hepatitis B, Hepatitis C und immungeschwächte Patienten, z. Patienten, von denen bekannt ist, dass sie serologisch positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind. Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich
22. Beurteilung durch den Prüfarzt, dass der Patient für die Teilnahme an der Studie ungeeignet ist und/oder dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen wahrscheinlich nicht einhalten wird
23. Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen oder frühere signifikante Darmresektion mit klinisch signifikanten Folgen, die eine angemessene Resorption des Studienmedikaments ausschließen würden
24. Patienten mit unkontrollierten Anfällen
25. Aktive Infektion, die systemische Antibiotika, Antimykotika oder antivirale Medikamente erfordert
26. Patienten mit myelodysplastischen Syndromen (MDS)/akuter myeloischer Leukämie (AML) oder mit Merkmalen, die auf MDS/AML hindeuten
27. Gleichzeitige schwere und/oder unkontrollierte Erkrankung (z. B. schwere COPD, schwere Parkinson-Krankheit, aktive entzündliche Darmerkrankung) oder psychiatrische Erkrankung (z. B. psychiatrische Störung, die die Einholung einer informierten Einwilligung verbietet)
28. Jede Kontraindikation für die Kombination von AZD6738 und Olaparib gemäß den örtlichen Verschreibungsinformationen
29. Patienten, die oral verabreichte Medikamente nicht schlucken können