ATr-inhibiittori yhdessä olaparibin kanssa gynekologisissa syövissä, joissa ARId1A on hävinnyt tai ei (ATARI)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Histologisesti vahvistetut etenevät tai toistuvat gynekologiset karsinoomat seuraavista histologisista alatyypeistä:

   • Munasarjan ja kohdun limakalvon kirkas solu (> 50 % kirkas solusyöpä ilman seroosia erilaistumista)
   • Endometrioidi
   • Kohdunkaulan - adenokarsinoomat ja levyepiteeli
   • Karsinosarkoomit Huomautus: potilaat, joilla on vain sytologiaan perustuva alkuperäinen diagnoosi, eivät ole oikeutettuja tutkimukseen, ellei suoriteta biopsiaa, joka vahvistaa yllä olevan histologian
2. Histologinen kudosnäyte (kudoskappale tai 8-10 värjäämätöntä objektilasia) on oltava saatavilla (näyte voi olla näyte diagnoosin yhteydessä tai ottaa uusiutumisen yhteydessä). Muussa tapauksessa on otettava biopsia riittävän kudoksen saamiseksi histologista arviointia varten
3. Todisteet radiologisen taudin etenemisestä edellisen systeemisen syövän vastaisen hoidon jälkeen ja ennen tutkimukseen osallistumista
4. Potilaat, jotka ovat edenneet ≥ 1 aiemman platinaa sisältävän hoito-ohjelman jälkeen. Platinapohjaisen hoidon ei tarvitse olla viimeinen hoito ennen tutkimukseen tuloa. Potilaille, joiden sairaus etenee 6 kuukauden sisällä viimeisestä platinaa sisältävän hoidon annoksesta, enintään kaksi systeemistä hoitolinjaa on sallittu ennen tutkimukseen pääsyä.
5. Mitattavissa oleva sairaus RECIST-kriteereillä v1.1, joka voidaan arvioida tarkasti lähtötilanteessa TT:llä (tai MRI:llä, jos TT on ristiriitainen tai epäselvä). Potilaat, joilla on CA125-eteneminen mitattavissa olevan sairauden puuttuessa, EIVÄT ole kelvollisia
6. ECOG-suorituskykytila ​​0 tai 1 ilman heikkenemistä edellisten 2 viikon aikana
7. Elinajanodote > 16 viikkoa

8. Riittävä maksan, luuytimen, hyytymisen ja munuaisten toiminta seuraavilla arvoilla määriteltynä 14 päivän aikana ennen hoidon aloittamista:

   • Hemoglobiini ≥10,0 g/dl ilman verensiirtoa viimeisen 14 päivän aikana
   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   • Verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 109/l ilman verihiutaleiden siirtoa viimeisen 28 päivän aikana
   • Kreatiniinipuhdistuma ≥51 ml/min (arvioitu käyttämällä Cockcroft-Gault-yhtälöä tai mitattua GFR-puhdistumatestiä tarpeen mukaan); • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN (jos bilirubiini nousee > 1,5 x ULN Gilbertin oireyhtymän vuoksi, vaaditaan konjugoitu bilirubiini ≤ 1,5 x ULN)
   • Alaniiniaminotransferaasi (ALT) tai aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 x ULN, jos ei osoitettavissa olevia maksametastaaseja tai ≤ 5 kertaa ULN, jos potilaalla on dokumentoituja maksametastaaseja
9. Ei merkittävää lääketieteellistä sairautta, joka tutkijan mielestä estäisi pääsyn ATARIin

10. Hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka EIVÄT ole raskaana. Tämä tulee osoittaa negatiivisella virtsan tai seerumin raskaustestillä 72 tunnin sisällä ennen koehoidon aloittamista. Potilaiden ei katsota olevan hedelmällisessä iässä, jos he ovat:

    • Postmenopausaaliset – määritellään yli 50-vuotiaiksi ja kuukautiset vähintään 12 kuukautta kaikkien ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen, TAI alle 50-vuotiaat naiset, joilla on ollut amenorreaa vähintään 12 kuukautta kaikkien eksogeenisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen. seerumin follikkelia stimuloivan hormonin (FSH), luteinisoivan hormonin (LH) ja plasman estradiolitasot postmenopausaalisella alueella laitoksessa
    • Pystyy toimittamaan dokumentteja peruuttamattomasta kirurgisesta sterilisaatiosta kohdunpoistolla, kahdenvälisellä munanpoistoleikkauksella tai molemminpuolisella salpingektomialla, mutta ei munanjohtimien ligaatiolla
    • Säteilyn tai kemoterapian aiheuttama munanpoisto tai vaihdevuodet yli 1 vuoden viimeisistä kuukautisista
11. Potilaat, joilla on aiempaa synkronisia kasvaimia tai joilla on aiempi pahanlaatuinen kasvain, ovat kelvollisia edellyttäen, että biopsialla on näyttöä siitä, että TT:llä ja/tai magneettikuvauksella mitattavissa oleva sairaus kuuluu kohdassa 1 mainittuihin histologisiin alatyyppeihin.
12. Halu sitoutua määräaikaisiin vierailuihin, hoitosuunnitelmiin, laboratoriotutkimuksiin ja tutkimusmenetelmiin
13. Pystyy nielemään, imemään ja säilyttämään suun kautta otettavaa lääkettä
14. Pystyy antamaan kirjallinen, tietoon perustuva suostumus

Poissulkemiskriteerit:

1. Aiempi hoito ATR- tai PARP-estäjillä, mukaan lukien AZD6738 ja olaparibi

2. Potilaat, jotka saavat tai ovat saaneet:

   • sytotoksinen hoito pahanlaatuiseen kasvaimeensa 21 päivän sisällä ennen sykliä 1 Päivä 1
   • altistuminen pienimolekyyliselle IP:lle 30 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen sykliä 1 päivää 1. Immunoterapian vähimmäispesuaika on 42 päivää
   • bevasitsumabihoito 30 päivän sisällä ennen sykliä 1 Päivä 1
   • palliatiivista sädehoitoa 21 päivän sisällä ennen sykliä 1 Päivä 1
3. Hoito millä tahansa muulla tutkimuslääkkeellä 4 viikon aikana ennen tutkimukseen tuloa
4. Samalla tai olet saanut samanaikaisia ​​lääkkeitä, yrttilisiä ja/tai elintarvikkeita, jotka ovat voimakkaita tai kohtalaisia ​​CYP3A4:n estäjiä tai indusoijia, herkkiä CYP3A4-substraatteja tai CYP3A4-substraatteja, joilla on kapea terapeuttinen indeksi ja jotka merkittävästi moduloivat CYP3A4- tai P-gp-aktiivisuutta (huuhtelujakso 5). puoliintumisajat tai kolme viikkoa mäkikuismalle). Huomaa, että näitä ovat yleiset atsoli-sienilääkkeet, makrolidiantibiootit ja muut lääkkeet (katso lisätietoja kohdasta 11 ja liite A5).
5. Raskaana oleville tai imettäville naisille.
6. Hedelmällisessä iässä olevat ja iässä olevat naiset, jotka eivät ole halukkaita käyttämään yhtä erittäin tehokasta ehkäisyä ja kondomia kohdassa 5.5 kuvatulla tavalla
7. Mikä tahansa muu pahanlaatuinen kasvain, joka on ollut aktiivinen tai hoidettu viimeisen kolmen vuoden aikana, lukuun ottamatta kohdunkaulan intraepiteelin neoplasiaa ja ei-melanooma-ihosyöpää
8. Kliiniset/radiologiset todisteet suolen tukkeutumisesta (esim. sairaalahoitoa) tai subakuutin suolitukoksen oireita 6 viikon sisällä ennen tutkimukseen saapumista
9. Mikä tahansa kliinisesti merkittävä hematuria (tutkijan arvioiden mukaan)
10. Alopeciaa lukuun ottamatta, aiemman hoidon ratkaisemattomien toksisuuksien ei tulisi olla suurempia kuin CTCAE Grade 2 tutkimukseen tullessa

11. Kliinisesti merkittävä sydänsairaus tällä hetkellä tai viimeisen 6 kuukauden aikana, mukaan lukien:

    a. Aiempi rytmihäiriö: i. Keskimääräinen lepo-QTc > 470 ms, joka saatiin kolmesta elektrokardiogrammista (EKG), jotka suoritettiin 2-5 minuutin välein tutkimusseulonnassa (14 päivän sisällä ennen sykliä 1 päivää 1) käyttäen Frederician kaavaa ii. Kliinisesti merkittävät poikkeavuudet lepo-EKG:n rytmissä, johtumisessa tai morfologiassa (mukaan lukien täydellinen vasemman nipun haarakatkos, kolmannen asteen sydänkatkos) b. Mikä tahansa QTc-ajan pidentymisen tai rytmihäiriön riskiä lisäävä tekijä, mukaan lukien: i. Hypokalemia ii. Synnynnäinen pitkän QT-ajan oireyhtymä iii. Välitön suvussa pitkä QT-oireyhtymä tai selittämätön äkillinen kuolema alle 40-vuotiaana c. Epästabiili angina pectoris d. Akuutti sydäninfarkti e. Epästabiilit sydämen rytmihäiriöt f. Sydämen vajaatoiminta i. Tunnettu vähentynyt LVEF

12. Kliinisesti merkittävä ortostaattinen hypotensio
13. Potilaat, joilla on diagnosoitu ataksia-telangiectasia
14. Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen tutkimukseen tuloa (lukuun ottamatta verisuonille pääsyn sijoittamista) tai pieni leikkaus (lukuun ottamatta kasvainbiopsiaa) 2 viikon sisällä tutkimukseen osallistumisesta (pois lukien verisuonten pääsyn sijoittaminen)
15. Aiempi allogeeninen luuytimensiirto tai kaksoisnapanuoraverensiirto (dUCBT)
16. Potilaat, joilla on selkäydinkompressio, ellei heidän katsota saaneen lopullista hoitoa tähän ja kliinisesti stabiilin sairauden näyttöä 28 päivän ajan
17. Tunnettu leptomeningeaalinen vaikutus tai metastaasit aivoissa, elleivät ne ole oireettomia, hoidettu (ei merkkejä etenemisestä keskushermostoon kohdistetun hoidon päättymisen jälkeen), keskushermoston ulkopuolinen sairaus ja vakaa steroidihoito vähintään 4 viikkoa ennen rekisteröintiä
18. Tunnettu yliherkkyys tutkimuslääkkeille tai apuaineille
19. Kortikosteroidien saaminen tai rekisteröintiä edeltäneiden neljän viikon aikana annoksena > 10 mg prednisolonia/vrk tai vastaavaa mistä tahansa syystä
20. Kaikki hemopoieettiset kasvutekijät (esim. G-CSF, GM-CSF) ja verensiirrot 14 päivän sisällä ennen tutkimukseen tuloa. Erytropoeitiinin käyttö ei ole sallittua 4 viikkoa ennen sykliä 1 päivää 1 ja tutkimuksen ajan
21. Tutkijan arvioiden mukaan kaikki todisteet vakavista tai hallitsemattomista systeemisistä sairauksista, kuten vaikea maksan vajaatoiminta, laaja interstitiaalinen keuhkosairaus korkearesoluutioisessa TT-kuvauksessa (kaksipuolinen, diffuusi, parenkymaalinen keuhkosairaus), hallitsemattomat krooniset munuaistaudit (glomerulonefriitti, nefriittisyndrooma, Fanconi Oireyhtymä tai munuaisten tubulaarinen asidoosi), nykyiset epästabiilit tai kompensoimattomat hengitys- tai sydänsairaudet, aktiivinen verenvuotodiateesi tai aktiivinen infektio mukaan lukien hepatiitti B, hepatiitti C ja immuunipuutteiset potilaat, esim. potilailla, joiden tiedetään olevan serologisesti positiivisia ihmisen immuunikatovirukselle (HIV). Kroonisten sairauksien seulontaa ei vaadita
22. Tutkijan arvio siitä, että potilas ei sovellu osallistumaan tutkimukseen ja/tai potilas ei todennäköisesti noudata tutkimusmenettelyjä, rajoituksia ja vaatimuksia
23. Refraktorinen pahoinvointi ja oksentelu, krooniset maha-suolikanavan sairaudet tai aikaisempi merkittävä suolen resektio, jolla on kliinisesti merkittäviä seurauksia, jotka estävät tutkimuslääkkeen riittävän imeytymisen
24. Potilaat, joilla on hallitsemattomia kohtauksia
25. Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemisiä antibiootteja, sieni- tai viruslääkkeitä
26. Potilaat, joilla on myelodysplastinen oireyhtymä (MDS)/akuutti myelooinen leukemia (AML) tai potilaat, joilla on MDS/AML:iin viittaavia piirteitä
27. Samanaikainen vakava ja/tai hallitsematon sairaus (esim. vaikea COPD, vaikea Parkinsonin tauti, aktiivinen tulehduksellinen suolistosairaus) tai psykiatrinen tila (esim. psykiatrinen häiriö, joka kieltää tietoisen suostumuksen saamisen)
28. Kaikki vasta-aiheet AZD6738:n ja olaparibin yhdistelmälle paikallisten lääkemääräystietojen mukaan
29. Potilaat, jotka eivät pysty nielemään suun kautta annettua lääkettä