Inhibitor ATr v kombinaci s olaparibem u gynekologických nádorů s ARId1A ztráta nebo žádná ztráta (ATARI)

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky potvrzené progresivní nebo recidivující gynekologické karcinomy následujících histologických subtypů:

   • Světlé buňky vaječníků a endometria (> 50 % jasnobuněčný karcinom bez serózní diferenciace)
   • Endometrioidní
   • Cervikální - adenokarcinomy a skvamózní
   • Karcinosarkomy Poznámka: pacienti, kteří mají původní diagnózu založenou pouze na cytologii, nebudou způsobilí pro vstup do studie, pokud nebude provedena biopsie potvrzující výše uvedenou histologii
2. Musí být k dispozici histologický vzorek tkáně (tkáňový blok nebo 8–10 nebarvených sklíček) (vzorek může být vzorkem při diagnóze nebo může být odebrán při relapsu). Jinak musí být provedena biopsie, aby se získal dostatek tkáně pro histologické posouzení
3. Důkaz radiologické progrese onemocnění od poslední systémové protinádorové terapie a před vstupem do studie
4. Pacienti, u kterých došlo k progresi po ≥ 1 předchozím režimu obsahujícím platinu. Léčba na bázi platiny nemusí být poslední léčbou před vstupem do studie. U pacientů, u kterých došlo k progresi onemocnění do 6 měsíců od poslední dávky režimu obsahujícího platinu, nejsou před vstupem do studie povoleny více než dvě další linie systémové terapie
5. Onemocnění měřitelné podle kritérií RECIST v1.1, které lze na začátku přesně posoudit pomocí CT (nebo MRI, pokud je CT v rozporu nebo nejasné). Pacienti s progresí CA125 při absenci měřitelného onemocnění NEBUDOU zahrnuti
6. Stav výkonu podle ECOG 0 nebo 1 bez zhoršení za předchozí 2 týdny
7. Předpokládaná délka života > 16 týdnů

8. Přiměřená funkce jater, kostní dřeně, koagulace a ledvin, jak je definována následujícími hodnotami, během 14 dnů před zahájením léčby:

   • Hemoglobin ≥10,0 g/dl bez krevní transfuze v posledních 14 dnech
   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   • Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l bez transfuze krevních destiček za posledních 28 dní
   • Clearance kreatininu ≥51 ml/min (odhadem pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice nebo naměřeného testu clearance GFR podle potřeby); • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (při vzestupu bilirubinu > 1,5 x ULN v důsledku Gilbertova syndromu je vyžadován konjugovaný bilirubin ≤ 1,5 x ULN)
   • Alaninaminotransferáza (ALT) nebo aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x ULN, pokud nejsou žádné prokazatelné jaterní metastázy, nebo ≤ 5krát ULN, pokud má pacient zdokumentované jaterní metastázy
9. Žádné závažné onemocnění, které by podle názoru vyšetřovatele bránilo vstupu do ATARI

10. Ženy ve fertilním věku, u kterých bylo potvrzeno, že NEJSOU těhotné. To by mělo být doloženo negativním těhotenským testem v moči nebo séru do 72 hodin před zahájením zkušební léčby. Pacienti budou považováni za pacienty, kteří nemohou otěhotnět, pokud:

    • Postmenopauzální – definováno jako věk nad 50 let a amenorea po dobu nejméně 12 měsíců po ukončení všech exogenní hormonální léčby NEBO ženy mladší 50 let, které měly amenoreu po dobu nejméně 12 měsíců po ukončení všech exogenní hormonální léčby a mají sérový folikuly stimulující hormon (FSH), luteinizační hormon (LH) a plazmatické hladiny estradiolu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav
    • Schopný poskytnout dokumentaci nevratné chirurgické sterilizace hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií, ale nikoli tubární ligací
    • Radiací nebo chemoterapií indukovaná ooforektomie nebo menopauza s > 1 rokem od poslední menstruace
11. Pacienti s předchozími synchronními nádory nebo předchozí malignitou v anamnéze jsou způsobilí za předpokladu, že existuje bioptický důkaz, že onemocnění měřitelné na CT a/nebo MRI je histologických podtypů uvedených v 1.
12. Ochota zavázat se k plánovaným návštěvám, léčebným plánům, laboratorním testům a studijním postupům
13. Schopný polykat, absorbovat a uchovávat perorální léky
14. Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba inhibitory ATR nebo PARP, včetně AZD6738 a olaparibu

2. Pacienti, kteří dostávají nebo dostávali:

   • cytotoxickou léčbu jejich malignity během 21 dnů před cyklem 1, dnem 1
   • expozice malé molekule IP během 30 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před cyklem 1, dnem 1. Minimální vymývací doba pro imunoterapii je 42 dní
   • léčba bevacizumabem během 30 dnů před cyklem 1, dnem 1
   • paliativní radioterapie během 21 dnů před cyklem 1 den 1
3. Léčba jakýmkoli jiným hodnoceným léčivým přípravkem během 4 týdnů před zahájením studie
4. Současné užívání nebo požívání léků, bylinných doplňků a/nebo potravin, které jsou silnými nebo středně silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4, citlivými substráty CYP3A4 nebo substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem, který významně moduluje aktivitu CYP3A4 nebo P-gp (vymývací období 5 poločasy nebo tři týdny pro třezalku tečkovanou). Všimněte si, že mezi ně patří běžná azolová antimykotika, makrolidová antibiotika a další léky (další podrobnosti viz část 11 a příloha A5)
5. Těhotné nebo kojící ženy.
6. Ženy ve fertilním věku a potenciální ženy, které nejsou ochotny používat jednu vysoce účinnou formu antikoncepce a kondom, jak je podrobně uvedeno v části 5.5
7. Jakákoli jiná malignita, která byla aktivní nebo léčená během posledních tří let, s výjimkou cervikální intraepiteliální neoplazie a nemelanomové rakoviny kůže
8. Klinický/radiologický důkaz obstrukce střev (např. hospitalizace) nebo příznaky subakutní střevní obstrukce během 6 týdnů před zahájením studie
9. Jakákoli klinicky významná hematurie (jak se domnívá zkoušející)
10. S výjimkou alopecie by jakákoli nevyřešená toxicita z předchozí léčby neměla být vyšší než CTCAE stupeň 2 při vstupu do studie

11. Klinicky významné srdeční onemocnění v současnosti nebo během posledních 6 měsíců, včetně:

    A. Preexistující arytmie: i. Průměrný klidový QTc >470 msec získaný ze 3 elektrokardiogramů (EKG) provedených s odstupem 2-5 minut při screeningu studie (během 14 dnů před cyklem 1, dnem 1) s použitím vzorce ii Fredericia. klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG (včetně kompletní blokády levého raménka raménka, srdeční blokády třetího stupně) b. Jakýkoli faktor zvyšující riziko prodloužení QTc nebo arytmie, včetně: i. Hypokalémie II. Vrozený syndrom dlouhého QT iii. Bezprostřední rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelné náhlé úmrtí ve věku do 40 let c. Nestabilní angina pectoris d. Akutní infarkt myokardu e. Nestabilní srdeční arytmie f. Srdeční selhání I. Známá snížená LVEF

12. Klinicky relevantní ortostatická hypotenze
13. Pacienti s diagnózou ataxie telangiektázie
14. Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů před vstupem do studie (s výjimkou umístění cévního vstupu) nebo menší chirurgický zákrok (s výjimkou biopsií nádoru) do 2 týdnů od vstupu do studie (s výjimkou umístění cévního vstupu)
15. Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo dvojitá transplantace pupečníkové krve (dUCBT)
16. Pacienti s kompresí míchy, pokud se neuvažuje o tom, že dostali definitivní léčbu pro toto a prokázali klinicky stabilní onemocnění po dobu 28 dnů
17. Známé leptomeningeální postižení nebo mozkové metastázy, pokud nejsou asymptomatické, léčené (bez známek progrese od dokončení terapie zaměřené na CNS), přítomnost onemocnění mimo CNS a stabilní vysazení steroidů po dobu alespoň 4 týdnů před registrací
18. Známá přecitlivělost na zkoumaná léčiva nebo pomocné látky
19. Dostáváte nebo dostáváte během čtyř týdnů před registrací kortikosteroidy v dávce >10 mg prednisolonu/den nebo ekvivalent z jakéhokoli důvodu
20. Jakékoli hemopoetické růstové faktory (např. G-CSF, GM-CSF) a krevní transfuze během 14 dnů před vstupem do studie. Použití erytropoeitinu není povoleno po dobu 4 týdnů před cyklem 1 dne 1 a po dobu trvání studie
21. Jak posoudil vyšetřovatel, jakékoli známky závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocnění, např. závažné poškození jater, rozsáhlé intersticiální onemocnění plic na CT vyšetření s vysokým rozlišením (bilaterální, difuzní, parenchymální onemocnění plic), nekontrolovaná chronická onemocnění ledvin (glomerulonefritida, nefritický syndrom, Fanconiho syndrom nebo renální tubulární acidóza), současné nestabilní nebo nekompenzované respirační nebo srdeční stavy, aktivní krvácivá diatéza nebo aktivní infekce včetně hepatitidy B, hepatitidy C a imunokompromitovaní pacienti, např. pacientů, o kterých je známo, že jsou sérologicky pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV). Screening na chronické stavy není nutný
22. Úsudek zkoušejícího, že pacient není vhodný k účasti ve studii a/nebo je nepravděpodobné, že by pacient dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky
23. Refrakterní nauzea a zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění nebo předchozí významná resekce střeva s klinicky významnými následky, které by bránily adekvátní absorpci studovaného léku
24. Pacienti s nekontrolovanými záchvaty
25. Aktivní infekce vyžadující systémová antibiotika, antimykotika nebo antivirotika
26. Pacienti s myelodysplastickými syndromy (MDS)/akutní myeloidní leukémií (AML) nebo s rysy připomínajícími MDS/AML
27. Současný závažný a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav (např. těžká CHOPN, těžká Parkinsonova choroba, aktivní zánětlivé onemocnění střev) nebo psychiatrický stav (např. psychiatrická porucha bránící získání informovaného souhlasu)
28. Jakákoli kontraindikace kombinace AZD6738 a olaparibu podle místních informací o předepisování
29. Pacienti neschopní polykat perorálně podávané léky