人类心脏移植中的非缺血性心脏保存与标准冷藏 (NIHP2)

现场调查 缺血和再灌注 (I/R) - 引起的组织损伤会导致发病率和死亡率。 在器官移植中，这是一个重大挑战。 缺血器官内代谢供需失衡导致组织缺氧和微血管功能障碍。 随后的再灌注增强了先天性和适应性免疫反应的激活，从而导致细胞死亡程序。

受损的内皮会增加移植后 1 年内同种异体移植物排斥反应的风险，而药物治疗的排斥反应会增加慢性排斥反应和五年死亡率的风险。 因此，改善冠状动脉内皮的保存有助于实现移植患者改善的短期和长期结果。

移植前的标准心脏保存包括心脏的冷缺血储存。 临床研究表明，随着同种异体移植物缺血时间超过 4 小时，死亡风险急剧增加。 每增加一个小时，第一年的死亡风险就会增加 25%。 已经开发了不同的心肌停搏保存液和离体灌注机。 尽管有一些有希望的实验结果，但没有发现结果的一致差异。 我们的首次人体试验研究（包括 6 个 NIHP 病例）显示了该设备的可行性，并提供了机器改善心脏移植结果的第一批证据。 然而，由于这些结果是基于少数患者的非随机研究设计，因此需要进行随机研究以确保效果。

目的和目标本研究的目的是比较一种新的最先进的非缺血性心脏保存 (NIHP) 方法，在心脏同种异体移植功能、排斥反应和生活质量方面，与标准缺血冷静态储存 ( SCS）成人心脏移植中供体心脏的方法。

研究设计 该研究是一项多中心、前瞻性、随机、开放、终点设盲的对照临床试验。 该研究将随机分配符合条件的患者进行移植，移植心脏采用新的离体灌注方法 (NIHP) 或标准冷静态储存 (SCS) 保存。 该研究将在涵盖瑞典三分之二人口的斯科讷大学医院、卡罗林斯卡大学医院、林雪平大学医院和乌普萨拉大学医院进行。 这些中心列出的患者将在斯科讷大学医院接受移植，然后返回他们的中心接受移植后护理。 数据收集、统计分析和结果展示将根据 CONSORT 标准进行。 主要结果将在意向治疗基础上报告。

PICO 人群：适合心脏移植的终末期心力衰竭成年患者。

干预：接受者移植了使用 NIHP 保存的供体心脏。 对照：接受者移植了使用 SCS 保存的供体心脏。 结果：存活率、排斥反应、移植物功能和生活质量。

统计分析计划 用于分析的人群 完整的分析集将包括所有随机分配的患者。 遵循意向性治疗原则，将根据随机分配给患者的保存方法（分别为 NIHP 和 SCS）对患者进行分析。 将基于所有随机患者作为主要人群分析疗效变量。

患者人口统计学/其他基线特征 基线值定义为移植前的最后一次非缺失评估。 治疗组将提供人口统计学和基线特征的汇总统计数据，包括年龄、性别、体重、身高、体重指数 (BMI)、诊断、既往住院、移植前正性肌力支持和/或 ECMO、CK-MB 、TnI、proBNP 和生命体征。 连续变量将使用 n、平均值、标准偏差、中值、最小值和最大值进行汇总。 分类变量将使用频率和百分比进行总结。 将使用分类变量的卡方检验或连续变量的 Mann-Whitney U 检验来比较治疗组之间的差异。 p 值将用于描述目的，不会被视为定义任何正式基础来确定要包含在统计模型中的因素。

主要疗效变量和结果的分析 本研究的主要目的是评估心脏移植后比较两种保存方法（NIHP 与 SCS）的无同种异体移植排斥反应和再移植的存活率。

事件发生时间变量（主要功效变量）将使用 Cox 比例风险模型进行分析。 将提供估计的风险比和相应的双侧 95% 置信区间。 将执行补充对数秩检验。 每个治疗组的生存函数将通过 Kaplan-Meier 方法进行评估，并将呈现 Kaplan-Meier 曲线。 达到主要复合终点的患者的频率和百分比将由人群的治疗组提供。

次要功效、探索性和安全性变量和结果的分析 本研究的次要目的是测试新保存技术 (NIHP) 在 I/R 损伤（cTnI 和 CK-MB）中是否优于标准保存技术 (SCS) 、即刻移植物功能、QoL 和严重不良事件。 此外，我们将分析术后肾功能（最低肌酐清除率、CRRT 需求）、术后肝功能（ASAT、ALAT）、术后肺功能（使用呼吸机的时间）、SAE、体力活动无改善的时间、资源利用（时长停留时间，以及去专业医疗机构就诊的次数）。

继续分析变量（cTnI、CK-MB、强心剂评分、最小肌酐清除率、呼吸机小时数、身体活动（卡路里使用）、住院时间和专业医疗保健就诊次数、EQ-5D 指数和 EQ VAS）使用 Mann-Witney U 检验。 此外，如果合适，相应变量的基线值可以作为协变量包括在内。 将提供估计的治疗效果和相应的双侧 95% 置信区间。

使用逻辑回归分析二元变量（原发性移植物功能障碍、LVEF<40%、RVEF<40%、严重不良事件）。 此外，如果合适，相应变量的基线值可以作为协变量包括在内。 将提供估计的治疗效果和相应的双侧 95% 置信区间。 EQ-5D描述系统将采用χ2检验和Fisher精确检验进行分析。

安全性 安全性评估将主要基于不良事件和实验室异常的频率。 其他安全数据将酌情总结。 实验室数据将通过使用扩展的正常范围（基线到最极端的基线后值）呈现移位表，通过呈现原始数据的汇总统计和基线值的变化（平均值、中位数、标准偏差、范围）来总结。 当所有患者都在移植后 30 天后或到期时，将对干预组的最初 10 名患者进行中期评估。