Ei-iskeeminen sydämen säilytys verrattuna normaaliin kylmäsäilytykseen ihmisen sydämensiirrossa (NIHP2)

ALAN TUTKIMUS Iskemia ja reperfuusio (I/R) - aiheutettu kudosvaurio lisää sairastuvuutta ja kuolleisuutta. Elinsiirroissa se on suuri haaste. Metabolisen kysynnän ja tarjonnan epätasapaino iskeemisessä elimessä johtaa kudosten hypoksiaan ja mikrovaskulaariseen toimintahäiriöön. Seuraava reperfuusio tehostaa synnynnäisten ja adaptiivisten immuunivasteiden aktivoitumista, mikä johtaa solukuolemaohjelmaan.

Vaurioitunut endoteeli lisää allograftin hylkimisreaktion riskiä yhden vuoden sisällä siirrosta ja lääkkeillä hoidettu hyljintäreaktio lisää kroonisen hylkimisreaktion ja viiden vuoden kuolleisuuden riskiä. Sepelvaltimoiden endoteelin parannettu säilyminen on siksi keskeistä paremman lyhyen ja pitkän aikavälin tuloksen saavuttamiseksi transplantoiduille potilaille.

Tavallinen sydämensäilytys ennen siirtoa koostuu sydämen iskeemisestä kylmävarastuksesta. Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että kuolleisuusriski kasvaa jyrkästi allograftin iskeemisen ajan pidentyessä neljään tuntiin. Jokaista lisätuntia kohden kuolleisuusriski kasvaa 25 % ensimmäisenä vuonna. Erilaisia ​​sydänlihaksen kardiologisia säilytysliuoksia ja ex vivo -perfuusiokoneita on kehitetty. Joistakin lupaavista koetuloksista huolimatta tuloksissa ei ole havaittu johdonmukaisia ​​eroja. Ensimmäinen miehessä suoritettu pilottitutkimuksemme, joka sisältää kuusi NIHP-tapausta, osoittaa laitteen toteutettavuuden ja tarjoaa ensimmäiset todisteet siitä, että koneet parantavat sydämensiirron tuloksia. Koska nämä tulokset kuitenkin perustuvat ei-satunnaistettuun tutkimussuunnitelmaan, jossa on muutama potilas, satunnaistettu tutkimus on tarpeen vaikutuksen varmistamiseksi.

TARKOITUS JA TAVOITTEET Tämän tutkimuksen tarkoituksena on verrata uutta huippuluokan non-ischemic heart preservation (NIHP) -menetelmää sydämen allograftin toimintaan, hyljintäjaksoihin ja elämänlaatuun tavanomaiseen iskeemiseen kylmästaattiseen varastointiin. SCS) luovuttajasydämen menetelmä aikuisen sydämensiirrossa.

TUTKIMUKSEN SUUNNITTELU Tutkimus on monikeskus, prospektiivinen, satunnaistettu, avoin, sokkoutettu, kontrolloitu kliininen tutkimus. Tutkimuksessa valitaan satunnaisesti kelvolliset potilaat, joille siirretään luovuttajan sydän, joka on säilötty joko uudella ex vivo -perfuusiomenetelmällä (NIHP) tai tavanomaisella kylmästaattisella varastointimenetelmällä (SCS). Tutkimus tehdään Skanen yliopistollisessa sairaalassa, Karolinskan yliopistollisessa sairaalassa, Linköpingin yliopistollisessa sairaalassa ja Uppsalan yliopistollisessa sairaalassa, jotka kattavat kaksi kolmasosaa Ruotsin väestöstä. Näihin keskuksiin luetellut potilaat siirretään Skanen yliopistolliseen sairaalaan ja palautetaan sitten keskukseensa siirron jälkeistä hoitoa varten. Tiedonkeruu, tilastollinen analyysi ja tulosten esittäminen tehdään CONSORT-kriteerien mukaisesti. Tärkeimmät tulokset raportoidaan hoitoaikomusten perusteella.

PICO-populaatio: Aikuiset potilaat, joilla on loppuvaiheen sydämen vajaatoiminta, jotka ovat kelvollisia sydämensiirtoon.

Interventio: Vastaanottajalle siirretty luovuttajan sydän, joka on säilytetty NIHP:llä. Kontrolli: Vastaanottajalle siirretty luovuttajan sydän, joka on säilötty SCS:llä. Tulos: Selviytyminen, hylkääminen, siirteen toiminta ja elämänlaatu.

TILASTOANALYYSISUUNNITELMA Analyysipopulaatiot Täysi analyysisarja koostuu kaikista satunnaistetuista potilaista. Intent-to-treat -periaatteen mukaisesti potilaat analysoidaan niiden säilöntämenetelmien (NIHP ja SCS) mukaisesti, joihin heidät satunnaistettiin. Tehokkuusmuuttujat analysoidaan kaikkien satunnaistettujen potilaiden peruspopulaatioiden perusteella.

Potilaan demografiset tiedot/muut lähtötilanteen ominaisuudet Perusarvo määritellään viimeiseksi ei-puuttuvaksi arvioinniksi ennen elinsiirtoa. Hoitoryhmittäin toimitetaan yhteenvetotilastot demografisista ja perusominaisuuksista, mukaan lukien ikä, sukupuoli, paino, pituus, painoindeksi (BMI), diagnoosi, aikaisempi sairaalahoito, inotrooppisen tuen tarve ennen siirtoa ja/tai ECMO, CK-MB , TnI, proBNP ja elintoiminnot. Jatkuvista muuttujista tehdään yhteenveto käyttämällä n:ää, keskiarvoa, keskihajontaa, mediaania, minimiä ja maksimiarvoa. Kategoriset muuttujat esitetään yhteenvetotiheyden ja prosentin avulla. Hoitoryhmien välistä eroa verrataan käyttämällä Chi-neliötestiä kategorisille muuttujille tai Mann-Whitneyn U-testiä jatkuville muuttujille. P-arvot annetaan kuvailevia tarkoituksia varten, eikä niiden katsota määrittelevän mitään muodollista perustaa tilastollisiin malleihin sisällytettävien tekijöiden määrittämiselle.

Ensisijaisen tehokkuusmuuttujan ja tulosten analyysi Tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on arvioida eloonjäämistä ilman allograftin hylkimistä ja uudelleensiirtoa sydämensiirron jälkeen vertaamalla kahta säilytysmenetelmää (NIHP vs. SCS).

Aika-tapahtuman muuttujat (ensisijainen tehokkuusmuuttuja) analysoidaan käyttämällä Coxin suhteellista vaaramallia. Arvioitu vaarasuhde ja vastaava kaksipuolinen 95 %:n luottamusväli annetaan. Täydentävä log-rank-testi suoritetaan. Kunkin hoitoryhmän eloonjäämisfunktio arvioidaan Kaplan-Meier-menetelmällä ja Kaplan-Meier-käyrät esitetään. Ensisijaisen yhdistetyn päätepisteen saavuttaneiden potilaiden esiintymistiheys ja prosenttiosuus saadaan hoitoryhmittäin väestölle.

Toissijaisten tehokkuus-, tutkimus- ja turvallisuusmuuttujien ja tulosten analyysi Tämän tutkimuksen toissijaisena tavoitteena on testata, onko uusi säilöntätekniikka (NIHP) parempi kuin standardi säilytystekniikka (SCS) I/R-vaurioissa (cTnI ja CK-MB). , välitön siirteen toiminta, elämänlaatu ja vakavat haittatapahtumat. Lisäksi analysoimme leikkauksen jälkeistä munuaisten toimintaa (minimi kreatiniinipuhdistuma, CRRT:n tarve), leikkauksen jälkeistä maksan toimintaa (ASAT, ALAT), leikkauksen jälkeistä keuhkotoimintaa (tunnit hengityskoneessa), SAE:tä, aikaa, jolloin fyysinen aktiivisuus ei parane, resurssien käyttöä (pituus) oleskelun ja ammattiterveydenhuollon käyntien määrä).

Jatkuvat muuttujat (cTnI, CK-MB, inotrooppisuuspisteet, vähimmäiskreatiniinipuhdistuma, hengityslaitteen käyttötunnit, fyysinen aktiivisuus (kalorien käyttö), oleskelun kesto ja ammattiterveydenhuollon käyntien määrä, EQ-5D-indeksi ja EQ VAS) analysoidaan. käyttäen Mann-Witney U-testiä. Lisäksi vastaavan muuttujan perusarvo voidaan tarvittaessa sisällyttää kovariaatiksi. Arvioitu hoidon vaikutus ja vastaava kaksipuolinen 95 %:n luottamusväli annetaan.

Binaarimuuttujat (primaarinen siirteen toimintahäiriö, LVEF < 40 %, RVEF < 40 %, vakavat haittatapahtumat) analysoidaan käyttämällä logistista regressiota. Lisäksi vastaavan muuttujan perusarvo voidaan tarvittaessa sisällyttää kovariaatiksi. Arvioitu hoidon vaikutus ja vastaava kaksipuolinen 95 %:n luottamusväli annetaan. EQ-5D-kuvausjärjestelmä analysoidaan käyttämällä χ2-testiä ja Fisherin tarkkaa testiä.

TURVALLISUUS Turvallisuuden arviointi perustuu ensisijaisesti haittatapahtumien ja laboratorioarvojen poikkeavuuksien esiintymistiheyteen. Muut turvallisuustiedot esitetään tarvittaessa yhteenvetona. Laboratoriotiedot kootaan esittämällä siirtotaulukot, joissa käytetään laajennettuja normaalialueita (perustasta äärimmäisimpään lähtötilanteen jälkeiseen arvoon), esittämällä yhteenvetotilastot raakatiedoista ja muutoksista perusarvoista (keskiarvo, mediaanit, standardipoikkeamat, vaihteluvälit). Interventioryhmän ensimmäisille 10 potilaalle tehdään väliarviointi, kun heistä kaikista on kulunut 30 päivää siirrosta tai vanhentunut.