Nicht-ischämische Herzerhaltung versus Standard-Kühllagerung bei der menschlichen Herztransplantation (NIHP2)

ÜBERBLICK AUF DEM GEBIET Ischämie und Reperfusion (I/R) – hervorgerufene Gewebeverletzungen tragen zur Morbidität und Mortalität bei. Bei der Organtransplantation ist dies eine große Herausforderung. Das Ungleichgewicht in metabolischer Zufuhr und Nachfrage innerhalb des ischämischen Organs führt zu Gewebehypoxie und mikrovaskulärer Dysfunktion. Die folgende Reperfusion verstärkt die Aktivierung angeborener und adaptiver Immunantworten, was zu einem Zelltodprogramm führt.

Ein geschädigtes Endothel erhöht das Risiko einer Allotransplantat-Abstoßung innerhalb von 1 Jahr nach der Transplantation und eine medikamentös behandelte Abstoßung erhöht das Risiko einer chronischen Abstoßung und einer Fünf-Jahres-Sterblichkeit. Ein verbesserter Erhalt des Endothels der Koronararterien ist daher entscheidend, um ein verbessertes kurz- und langfristiges Ergebnis für die transplantierten Patienten zu erzielen.

Die Standardherzkonservierung vor der Transplantation besteht aus einer kalten ischämischen Lagerung des Herzens. Klinische Studien haben gezeigt, dass das Sterblichkeitsrisiko mit Verlängerung der ischämischen Zeit des Allotransplantats über vier Stunden stark ansteigt. Mit jeder weiteren Stunde steigt das Sterblichkeitsrisiko im ersten Jahr um 25 %. Es wurden verschiedene myokardiale kardioplegische Konservierungslösungen und Ex-vivo-Perfusionsgeräte entwickelt. Trotz einiger vielversprechender experimenteller Ergebnisse wurden keine konsistenten Unterschiede im Ergebnis gefunden. Unsere erste Pilotstudie am Menschen mit 6 NIHP-Fällen zeigt die Machbarkeit des Geräts und liefert die ersten Beweise dafür, dass Maschinen das Ergebnis von Herztransplantationen verbessern. Da diese Ergebnisse jedoch auf einem nicht-randomisierten Studiendesign mit wenigen Patienten beruhen, ist eine randomisierte Studie erforderlich, um die Wirkung sicherzustellen.

ZWECK UND ZIELE Der Zweck dieser Studie ist der Vergleich einer neuen, hochmodernen Methode zur nicht-ischämischen Herzkonservierung (NIHP) in Bezug auf die Funktion des Herzallotransplantats, Abstoßungsepisoden und die Lebensqualität mit der standardmäßigen statischen Lagerung bei ischämischer Kälte ( SCS) Methode von Spenderherzen bei der Herztransplantation bei Erwachsenen.

STUDIENDESIGN Die Studie ist eine multizentrische, prospektive, randomisierte, offene, verblindete, kontrollierte klinische Studie. Die Studie wird nach dem Zufallsprinzip geeigneten Patienten zugeteilt, denen ein Spenderherz transplantiert werden soll, das entweder mit einer neuen Ex-vivo-Perfusionsmethode (NIHP) oder der standardmäßigen kalten statischen Lagerung (SCS) konserviert wird. Die Studie wird am Skane University Hospital, Karolinska University Hospital, Linköping University Hospital und Uppsala University Hospital durchgeführt, die zwei Drittel der Bevölkerung in Schweden abdecken. Patienten, die in diesen Zentren aufgeführt sind, werden im Skane University Hospital transplantiert und dann zur Nachsorge in ihr Zentrum zurückgebracht. Die Datenerhebung, statistische Auswertung und Ergebnisdarstellung erfolgt nach den CONSORT-Kriterien. Die wichtigsten Ergebnisse werden auf der Grundlage der Behandlungsabsicht berichtet.

PICO-Population: Erwachsene Patienten mit Herzinsuffizienz im Endstadium, die für eine Herztransplantation geeignet sind.

Intervention: Empfänger, der mit einem mittels NIHP konservierten Spenderherz transplantiert wurde. Kontrolle: Empfänger, der mit einem mittels SCS konservierten Spenderherz transplantiert wurde. Ergebnis: Überleben, Abstoßung, Transplantatfunktion und Lebensqualität.

STATISTISCHER ANALYSPLAN Populationen für die Analyse Das vollständige Analyseset besteht aus allen randomisierten Patienten. Gemäß dem Intent-to-treat-Prinzip werden die Patienten gemäß den Konservierungsmethoden (NIHP bzw. SCS) analysiert, denen sie bei der Randomisierung zugewiesen wurden. Die Wirksamkeitsvariablen werden basierend auf allen randomisierten Patienten als Primärpopulation analysiert.

Demografische Daten des Patienten/andere Baseline-Merkmale Der Baseline-Wert ist definiert als die letzte nicht fehlende Bewertung vor der Transplantation. Zusammenfassende Statistiken werden nach Behandlungsgruppe für demografische Merkmale und Ausgangsmerkmale bereitgestellt, einschließlich Alter, Geschlecht, Gewicht, Größe, Body-Mass-Index (BMI), Diagnose, früherer Krankenhausaufenthalt, Bedarf an inotroper Unterstützung vor der Transplantation und/oder ECMO, CK-MB , TnI, proBNP und Vitalzeichen. Kontinuierliche Variablen werden mit n, Mittelwert, Standardabweichung, Median, Minimum und Maximum zusammengefasst. Kategoriale Variablen werden anhand von Häufigkeit und Prozentsatz zusammengefasst. Der Unterschied zwischen Behandlungsgruppen wird unter Verwendung des Chi-Quadrat-Tests für kategoriale Variablen oder unter Verwendung des Mann-Whitney-U-Tests für kontinuierliche Variablen verglichen. Die p-Werte werden zu beschreibenden Zwecken angegeben und gelten nicht als formale Grundlage für die Bestimmung von Faktoren, die in statistische Modelle einzubeziehen sind.

Analyse der primären Wirksamkeitsvariablen und -ergebnisse Das primäre Ziel dieser Studie ist die Bewertung des Überlebens ohne Allotransplantat-Abstoßung und Retransplantation nach einer Herztransplantation durch Vergleich zweier Konservierungsmethoden (NIHP versus SCS).

Time-to-Event-Variablen (primäre Wirksamkeitsvariable) werden unter Verwendung des Cox-Proportional-Hazard-Modells analysiert. Die geschätzte Hazard Ratio und das entsprechende zweiseitige 95 %-Konfidenzintervall werden bereitgestellt. Ein zusätzlicher Log-Rank-Test wird durchgeführt. Die Überlebensfunktion für jede Behandlungsgruppe wird nach der Kaplan-Meier-Methode geschätzt und die Kaplan-Meier-Kurven werden dargestellt. Häufigkeit und Prozentsatz der Patienten, die den primären kombinierten Endpunkt erreichen, werden nach Behandlungsgruppe für die Population bereitgestellt.

Analyse sekundärer Wirksamkeits-, explorativer und Sicherheitsvariablen und -ergebnisse Die sekundären Ziele dieser Studie sind zu testen, ob die neue Konservierungstechnik (NIHP) der Standardkonservierungstechnik (SCS) bei I/R-Verletzungen (cTnI und CK-MB) überlegen ist. , sofortige Transplantatfunktion, QoL und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse. Darüber hinaus analysieren wir die postoperative Nierenfunktion (minimale Kreatinin-Clearance, Notwendigkeit einer CRRT), postoperative Leberfunktion (ASAT, ALAT), postoperative Lungenfunktion (Stunden im Beatmungsgerät), SAE, Zeit bis keine Verbesserung der körperlichen Aktivität, Ressourcennutzung (Länge Aufenthaltsdauer und Anzahl der Besuche bei professioneller Gesundheitsversorgung).

Kontinuierliche Variablen (cTnI, CK-MB, Inotropie-Score, minimale Kreatinin-Clearance, Beatmungsstunden, körperliche Aktivität (Kalorienverbrauch), Aufenthaltsdauer und Anzahl der Besuche bei professioneller Gesundheitsversorgung, EQ-5D-Index und EQ VAS) werden analysiert mit Mann-Witney U-Test. Zusätzlich kann der Ausgangswert der entsprechenden Variablen gegebenenfalls als Kovariate aufgenommen werden. Der geschätzte Behandlungseffekt und das entsprechende zweiseitige 95 %-Konfidenzintervall werden bereitgestellt.

Binäre Variablen (primäre Transplantatdysfunktion, LVEF < 40 %, RVEF < 40 %, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse) werden mithilfe logistischer Regression analysiert. Zusätzlich kann der Ausgangswert der entsprechenden Variablen gegebenenfalls als Kovariate aufgenommen werden. Der geschätzte Behandlungseffekt und das entsprechende zweiseitige 95 %-Konfidenzintervall werden bereitgestellt. Das EQ-5D-Beschreibungssystem wird mit dem χ2-Test und dem exakten Test nach Fisher analysiert.

SICHERHEIT Die Bewertung der Sicherheit basiert hauptsächlich auf der Häufigkeit unerwünschter Ereignisse und Laboranomalien. Andere Sicherheitsdaten werden gegebenenfalls zusammengefasst. Labordaten werden zusammengefasst, indem Verschiebungstabellen mit erweiterten Normalbereichen (Ausgangswert bis zum extremsten Wert nach dem Ausgangswert) präsentiert werden, indem zusammenfassende Statistiken von Rohdaten und Änderungen von Ausgangswerten (Mittelwert, Mediane, Standardabweichungen, Bereiche) präsentiert werden. Eine Zwischenbewertung der ersten 10 Patienten in der Interventionsgruppe wird durchgeführt, wenn alle 30 Tage nach der Transplantation vergangen oder abgelaufen sind.