Неишемическая консервация сердца по сравнению со стандартным хранением в холодильнике при трансплантации сердца человека (NIHP2)

ПОЛЕВОЙ ОБЗОР Ишемия и реперфузия (И/Р) – вызванное повреждением тканей способствует заболеваемости и смертности. При трансплантации органов это является серьезной проблемой. Дисбаланс метаболического снабжения и потребности в ишемизированном органе приводит к тканевой гипоксии и микрососудистой дисфункции. Последующая реперфузия усиливает активацию врожденных и адаптивных иммунных ответов, что приводит к программе гибели клеток.

Поврежденный эндотелий увеличивает риск отторжения аллотрансплантата в течение 1 года после трансплантации, а медикаментозное отторжение увеличивает риск хронического отторжения и пятилетней смертности. Таким образом, улучшенное сохранение эндотелия коронарных артерий играет важную роль в достижении улучшенных краткосрочных и долгосрочных результатов для пациентов, перенесших трансплантацию.

Стандартная консервация сердца перед трансплантацией заключается в холодном ишемическом хранении сердца. Клинические исследования показали, что риск смертности резко возрастает при увеличении времени ишемии аллотрансплантата более чем на четыре часа. За каждый дополнительный час риск смертности увеличивается на 25% в первый год. Разработаны различные растворы для кардиоплегической консервации миокарда и аппараты для перфузии ex-vivo. Несмотря на некоторые многообещающие экспериментальные результаты, устойчивых различий в результатах обнаружено не было. Наше первое пилотное исследование с участием человека, включающее 6 случаев NIHP, демонстрирует осуществимость устройства и предоставляет первые доказательства того, что машины улучшают результаты трансплантации сердца. Однако, поскольку эти результаты основаны на нерандомизированном дизайне исследования с участием нескольких пациентов, для обеспечения эффекта необходимо рандомизированное исследование.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ Целью данного исследования является сравнение нового современного метода неишемической консервации сердца (NIHP) в отношении функции сердечного аллотрансплантата, эпизодов отторжения и качества жизни со стандартным ишемическим холодовым статическим хранением. SCS) метод донорских сердец при трансплантации сердца взрослых.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ Исследование представляет собой многоцентровое, проспективное, рандомизированное, открытое, слепое, контролируемое клиническое исследование. В исследовании случайным образом будут распределены подходящие пациенты для трансплантации донорского сердца, сохраненного либо новым методом перфузии ex-vivo (NIHP), либо стандартным холодным статическим хранением (SCS). Исследование будет проводиться в университетской больнице Скане, Каролинской университетской больнице, университетской больнице Линчёпинга и университетской больнице Уппсалы, которые охватывают две трети населения Швеции. Пациенты, зарегистрированные в этих центрах, будут пересажены в университетской больнице Скане, а затем возвращены в свой центр для посттрансплантационного ухода. Сбор данных, статистический анализ и представление результатов будут осуществляться в соответствии с критериями CONSORT. Основные результаты будут сообщены на основе намерения лечить.

Популяция PICO: взрослые пациенты с терминальной стадией сердечной недостаточности, которым показана трансплантация сердца.

Вмешательство: реципиенту трансплантировали донорское сердце, сохраненное с использованием NIHP. Контроль: реципиенту трансплантировали донорское сердце, сохраненное с помощью СХС. Результат: выживание, отторжение, функция трансплантата и качество жизни.

ПЛАН СТАТИСТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА Популяции для анализа Полная выборка для анализа будет состоять из всех рандомизированных пациентов. Следуя принципу намерения лечить, пациентов будут анализировать в соответствии с методами сохранения (NIHP и SCS соответственно), к которым они были отнесены при рандомизации. Переменные эффективности будут проанализированы на основе всех рандомизированных пациентов в качестве первичной популяции.

Демографические/другие исходные характеристики пациента Исходное значение определяется как последняя неотсутствующая оценка перед трансплантацией. Сводная статистика будет предоставлена ​​по группам лечения для демографических и исходных характеристик, включая возраст, пол, вес, рост, индекс массы тела (ИМТ), диагноз, предшествующую госпитализацию, потребность в инотропной поддержке перед трансплантацией и/или ЭКМО, CK-MB , TnI, proBNP и показатели жизнедеятельности. Непрерывные переменные будут суммированы с использованием n, среднего значения, стандартного отклонения, медианы, минимума и максимума. Категориальные переменные будут суммированы с использованием частоты и процента. Различия между группами лечения будут сравниваться с использованием критерия хи-квадрат для категориальных переменных или U-критерия Манна-Уитни для непрерывных переменных. Значения p будут предоставлены для описательных целей и не будут рассматриваться как определяющие какую-либо формальную основу для определения факторов, которые должны быть включены в статистические модели.

Анализ первичной переменной эффективности и исходов Главной целью данного исследования является оценка выживаемости без отторжения аллотрансплантата и повторной трансплантации после трансплантации сердца в сравнении двух методов консервации (NIHP по сравнению с SCS).

Переменные времени до события (первичная переменная эффективности) будут проанализированы с использованием модели пропорциональных рисков Кокса. Будет предоставлен расчетный коэффициент рисков и соответствующий двусторонний 95% доверительный интервал. Будет проведен дополнительный логарифмический ранговый тест. Функция выживания для каждой группы лечения будет оцениваться методом Каплана-Мейера, и будут представлены кривые Каплана-Мейера. Частота и процент пациентов, достигших первичной комбинированной конечной точки, будут предоставлены группой лечения для населения.

Анализ вторичных переменных эффективности, исследований и безопасности и результатов. Второстепенными целями этого исследования являются проверка того, превосходит ли новая техника консервации (NIHP) стандартную технику консервации (SCS) при И/Р травме (cTnI и CK-MB). , немедленная функция трансплантата, качество жизни и тяжелые нежелательные явления. Кроме того, мы проанализируем послеоперационную функцию почек (минимальный клиренс креатинина, потребность в ПЗПТ), послеоперационную функцию печени (АСАТ, АЛАТ), послеоперационную функцию легких (часы на ИВЛ), СНЯ, время до отсутствия улучшения физической активности, использование ресурсов (длительность пребывания и количество посещений профессионального здравоохранения).

Будут проанализированы переменные продолжения (cTnI, CK-MB, инотропная оценка, минимальный клиренс креатинина, часы на ИВЛ, физическая активность (использование калорий), продолжительность пребывания и количество посещений профессионального здравоохранения, индекс EQ-5D и EQ VAS). с использованием U-критерия Манна-Уитни. Кроме того, базовое значение соответствующей переменной может быть включено в качестве ковариаты, если это уместно. Будут предоставлены расчетный эффект лечения и соответствующий двусторонний 95% доверительный интервал.

Бинарные переменные (первичная дисфункция трансплантата, ФВ ЛЖ<40%, ФВВ<40%, тяжелые нежелательные явления) будут проанализированы с использованием логистической регрессии. Кроме того, базовое значение соответствующей переменной может быть включено в качестве ковариаты, если это уместно. Будут предоставлены расчетный эффект лечения и соответствующий двусторонний 95% доверительный интервал. Описательная система EQ-5D будет проанализирована с использованием критерия χ2 и точного критерия Фишера.

БЕЗОПАСНОСТЬ Оценка безопасности будет основываться в первую очередь на частоте нежелательных явлений и лабораторных отклонений. Другие данные по безопасности будут обобщены по мере необходимости. Лабораторные данные будут обобщены путем представления таблиц сдвига с использованием расширенных нормальных диапазонов (от исходного уровня до самого крайнего значения после исходного уровня), путем представления сводной статистики необработанных данных и изменений по сравнению с исходными значениями (среднее значение, медианы, стандартные отклонения, диапазоны). Промежуточная оценка первоначальных 10 пациентов в группе вмешательства будет проведена, когда все они пройдут 30 дней после трансплантации или истекут.