Neischemické uchování srdce versus standardní uchovávání v chladu při transplantaci lidského srdce (NIHP2)

PŘEHLED OBORU Ischemie a reperfuze (I/R) - vyvolané poškození tkáně přispívá k morbiditě a mortalitě. Při transplantaci orgánů je to velká výzva. Nerovnováha v metabolické nabídce a poptávce v ischemickém orgánu má za následek tkáňovou hypoxii a mikrovaskulární dysfunkci. Následující reperfuze zvyšuje aktivaci vrozených a adaptivních imunitních odpovědí, což vede k programu buněčné smrti.

Poškozený endotel zvyšuje riziko rejekce aloštěpu do 1 roku po transplantaci a rejekce léčená léky zvyšuje riziko chronické rejekce a pětiletou mortalitu. Zlepšené uchování endotelu koronárních arterií je tedy nástrojem k dosažení zlepšeného krátkodobého a dlouhodobého výsledku u transplantovaných pacientů.

Standardní konzervace srdce před transplantací spočívá v chladném ischemickém uložení srdce. Klinické studie ukázaly, že riziko úmrtnosti se prudce zvyšuje s prodloužením ischemického času aloštěpu nad čtyři hodiny. S každou další hodinou se riziko úmrtnosti v prvním roce zvyšuje o 25 %. Byly vyvinuty různé myokardiální kardioplegické konzervační roztoky a ex-vivo perfuzní přístroje. Přes některé slibné experimentální výsledky nebyly nalezeny žádné konzistentní rozdíly ve výsledcích. Naše první pilotní studie zahrnující 6 případů NIHP ukazuje proveditelnost zařízení a poskytuje první důkazy, že stroje zlepšují výsledky transplantace srdce. Protože však tyto výsledky vycházejí z nerandomizovaného designu studie s několika pacienty, je k zajištění účinku nutná randomizovaná studie.

ÚČEL A CÍLE Účelem této studie je porovnat novou nejmodernější metodu neischemické ochrany srdce (NIHP) týkající se funkce srdečního aloštěpu, epizod rejekce a kvality života se standardním ischemickým studeným statickým uložením ( SCS) metoda dárcovských srdcí při transplantaci srdce dospělých.

NÁVRH STUDIE Studie je multicentrická, prospektivní, randomizovaná, otevřená, zaslepená, kontrolovaná klinická studie. Studie náhodně přiřadí vhodné pacienty, kterým bude transplantováno srdce dárce uchované buď novou ex-vivo perfuzní metodou (NIHP) nebo standardním studeným statickým úložištěm (SCS). Studie bude provedena ve Skane University Hospital, Karolinska University Hospital, Linköping University Hospital a Uppsala University Hospital, které pokrývají dvě třetiny populace ve Švédsku. Pacienti uvedení v těchto centrech budou transplantováni ve Fakultní nemocnici Skane a poté vráceni do svého centra pro potransplantační péči. Sběr dat, statistická analýza a prezentace výsledků budou probíhat podle kritérií CONSORT. Hlavní výsledky budou uvedeny na základě záměru léčit.

PICO populace: Dospělí pacienti s terminálním srdečním selháním způsobilí k transplantaci srdce.

Intervence: Příjemci transplantované srdce dárce uchované pomocí NIHP. Kontrola: Příjemci transplantované srdce dárce konzervované pomocí SCS. Výsledek: Přežití, rejekce, funkce štěpu a kvalita života.

PLÁN STATISTICKÝCH ANALÝZ Populace pro analýzu Úplný soubor analýzy se bude skládat ze všech randomizovaných pacientů. Podle principu intent-to-treat budou pacienti analyzováni podle konzervačních metod (NIHP, resp. SCS), ke kterým byli randomizováni. Proměnné účinnosti budou analyzovány na základě všech randomizovaných pacientů jako primární populace.

Demografie pacienta/jiné základní charakteristiky Výchozí hodnota je definována jako poslední nevynechané hodnocení před transplantací. Souhrnné statistiky budou poskytnuty léčebnou skupinou pro demografické a základní charakteristiky, včetně věku, pohlaví, hmotnosti, výšky, indexu tělesné hmotnosti (BMI), diagnózy, předchozí hospitalizace, potřeby inotropní podpory před transplantací a/nebo ECMO, CK-MB , TnI, proBNP a vitální funkce. Spojité proměnné budou shrnuty pomocí n, průměru, směrodatné odchylky, mediánu, minima a maxima. Kategoriální proměnné budou shrnuty pomocí frekvence a procenta. Rozdíl mezi léčebnými skupinami bude porovnán pomocí Chí-kvadrát testu pro kategorické proměnné nebo pomocí Mann-Whitneyho U-testu pro spojité proměnné. P-hodnoty budou poskytnuty pro popisné účely a nebudou považovány za definování žádného formálního základu pro určování faktorů, které mají být zahrnuty do statistických modelů.

Analýza primární proměnné účinnosti a výsledky Primárním cílem této studie je vyhodnotit přežití bez rejekce aloštěpu a opětovné transplantace po transplantaci srdce srovnáním dvou konzervačních metod (NIHP versus SCS).

Proměnné doby do události (primární proměnná účinnosti) budou analyzovány pomocí Coxova modelu proporcionálního rizika. Bude poskytnut odhadovaný poměr rizik a odpovídající oboustranný 95% interval spolehlivosti. Bude proveden doplňkový log-rank test. Funkce přežití pro každou léčenou skupinu bude odhadnuta Kaplan-Meierovou metodou a budou prezentovány Kaplan-Meierovy křivky. Frekvence a procento pacientů, kteří dosáhnou primárního složeného cílového bodu, budou poskytnuty podle léčebné skupiny pro populaci.

Analýza sekundární účinnosti, exploračních a bezpečnostních proměnných a výsledků Sekundárními cíli této studie je otestovat, zda je nová konzervační technika (NIHP) lepší než standardní konzervační technika (SCS) u I/R poranění (cTnI a CK-MB) okamžitá funkce štěpu, kvalita života a závažné nežádoucí účinky. Dále budeme analyzovat pooperační renální funkce (minimální clearance kreatininu, potřeba CRRT), pooperační jaterní funkce (ASAT, ALT), pooperační plicní funkce (hodiny na ventilátoru), SAE, čas do žádného zlepšení fyzické aktivity, využití zdrojů (délka pobytu a počtu návštěv odborné zdravotní péče).

Budou analyzovány pokračující proměnné (cTnI, CK-MB, skóre inotropu, minimální clearance kreatininu, hodiny ventilátoru, fyzická aktivita (spotřeba kalorií), délka pobytu a počet návštěv v odborné péči, index EQ-5D a EQ VAS). pomocí Mann-Witney U-testu. Kromě toho může být základní hodnota odpovídající proměnné zahrnuta jako kovariát, pokud je to vhodné. Bude poskytnut odhadovaný účinek léčby a odpovídající oboustranný 95% interval spolehlivosti.

Binární proměnné (primární dysfunkce štěpu, LVEF<40%, RVEF<40%, závažné nežádoucí účinky) budou analyzovány pomocí logistické regrese. Kromě toho může být základní hodnota odpovídající proměnné zahrnuta jako kovariát, pokud je to vhodné. Bude poskytnut odhadovaný účinek léčby a odpovídající oboustranný 95% interval spolehlivosti. Popisný systém EQ-5D bude analyzován pomocí χ2-testu a Fisherova exaktního testu.

BEZPEČNOST Hodnocení bezpečnosti bude založeno především na četnosti nežádoucích účinků a laboratorních abnormalit. Další údaje o bezpečnosti budou případně shrnuty. Laboratorní data budou shrnuta předložením tabulek posunů s použitím rozšířených normálních rozmezí (základní až nejextrémnější post-základní hodnota), předložením souhrnných statistik hrubých dat a změn od výchozích hodnot (průměr, mediány, standardní odchylky, rozmezí). Průběžné hodnocení počátečních 10 pacientů v intervenční skupině bude provedeno, když u všech uplyne 30 dní po transplantaci nebo vyprší platnost.