Preservación del corazón no isquémico versus almacenamiento en frío estándar en el trasplante de corazón humano (NIHP2)

ESTUDIO DEL CAMPO Isquemia y reperfusión (I/R): la lesión tisular provocada contribuye a la morbilidad y la mortalidad. En el trasplante de órganos, es un gran desafío. El desequilibrio en la oferta y demanda metabólica dentro del órgano isquémico da como resultado hipoxia tisular y disfunción microvascular. La siguiente reperfusión potencia la activación de las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas que dan como resultado un programa de muerte celular.

Un endotelio dañado aumenta el riesgo de rechazo del aloinjerto en el plazo de 1 año después del trasplante y un rechazo tratado con fármacos aumenta el riesgo de rechazo crónico y mortalidad a los cinco años. Por lo tanto, una mejor preservación del endotelio de las arterias coronarias es fundamental para lograr un mejor resultado a corto y largo plazo para los pacientes trasplantados.

La preservación estándar del corazón antes del trasplante consiste en el almacenamiento isquémico frío del corazón. Los estudios clínicos han demostrado que el riesgo de mortalidad aumenta considerablemente con la extensión del tiempo de isquemia del aloinjerto a más de cuatro horas. Por cada hora adicional, el riesgo de mortalidad aumenta un 25% el primer año. Se han desarrollado diferentes soluciones de preservación cardiopléjica miocárdica y máquinas de perfusión ex vivo. A pesar de algunos resultados experimentales prometedores, no se han encontrado diferencias consistentes en los resultados. Nuestro primer estudio piloto en humanos, que incluye 6 casos de NIHP, muestra la viabilidad del dispositivo y proporciona las primeras pruebas de que las máquinas mejoran el resultado del trasplante de corazón. Sin embargo, como estos resultados se basan en un diseño de estudio no aleatorizado con unos pocos pacientes, se necesita un estudio aleatorizado para asegurar el efecto.

PROPÓSITO Y OBJETIVOS El propósito de este estudio es comparar un nuevo método de preservación cardíaca no isquémica (NIHP) de última generación, sobre la función del injerto cardíaco, los episodios de rechazo y la calidad de vida, con el almacenamiento estático en frío isquémico estándar ( SCS) método de corazones de donantes en el trasplante de corazón de adultos.

DISEÑO DEL ESTUDIO El estudio es un ensayo clínico controlado, multicéntrico, prospectivo, aleatorizado, abierto, con criterio de valoración ciego. El estudio asignará aleatoriamente a los pacientes elegibles para ser trasplantados con un corazón de donante conservado con un nuevo método de perfusión ex vivo (NIHP) o el almacenamiento estático en frío (SCS) estándar. El estudio se realizará en el Hospital Universitario de Skane, el Hospital Universitario de Karolinska, el Hospital Universitario de Linköping y el Hospital Universitario de Uppsala, que cubren a dos tercios de la población de Suecia. Los pacientes incluidos en estos centros serán trasplantados en el Hospital Universitario de Skane y luego regresarán a su centro para recibir atención posterior al trasplante. La recolección de datos, análisis estadístico y presentación de resultados se hará de acuerdo a los criterios CONSORT. Los resultados principales se informarán por intención de tratar.

Población PICO: Pacientes adultos con insuficiencia cardíaca terminal elegibles para trasplante cardíaco.

Intervención: receptor trasplantado con un corazón de donante conservado mediante NIHP. Control: receptor trasplantado con un corazón de donante preservado usando SCS. Resultado: Supervivencia, rechazo, función del injerto y calidad de vida.

PLAN DE ANÁLISIS ESTADÍSTICO Poblaciones para análisis El conjunto de análisis completo consistirá en todos los pacientes aleatorizados. Siguiendo el principio de intención de tratar, los pacientes serán analizados de acuerdo con los métodos de preservación (NIHP y SCS, respectivamente) a los que fueron asignados en la aleatorización. Las variables de eficacia se analizarán en función de todos los pacientes aleatorizados como población primaria.

Datos demográficos del paciente/otras características iniciales El valor inicial se define como la última evaluación no faltante antes del trasplante. Se proporcionarán estadísticas resumidas por grupo de tratamiento para las características demográficas y de referencia, que incluyen edad, sexo, peso, altura, índice de masa corporal (IMC), diagnóstico, hospitalización previa, necesidad de apoyo inotrópico antes del trasplante y/o ECMO, CK-MB , TnI, proBNP y constantes vitales. Las variables continuas se resumirán utilizando n, media, desviación estándar, mediana, mínimo y máximo. Las variables categóricas se resumirán mediante frecuencia y porcentaje. La diferencia entre los grupos de tratamiento se comparará mediante la prueba de Chi-cuadrado para variables categóricas o mediante la prueba U de Mann-Whitney para variables continuas. Los valores p se proporcionarán con fines descriptivos y no se considerará que definen ninguna base formal para determinar los factores que se incluirán en los modelos estadísticos.

Análisis de la variable principal de eficacia y resultados El objetivo principal de este estudio es evaluar la supervivencia libre de rechazo del aloinjerto y retrasplante después del trasplante de corazón comparando dos métodos de preservación (NIHP versus SCS).

Las variables de tiempo hasta el evento (variable de eficacia primaria) se analizarán utilizando el modelo de riesgos proporcionales de Cox. Se proporcionará la razón de riesgos instantáneos estimada y el correspondiente intervalo de confianza del 95 % bilateral. Se realizará una prueba complementaria de rango logarítmico. La función de supervivencia para cada grupo de tratamiento se estimará mediante el método de Kaplan-Meier y se presentarán las curvas de Kaplan-Meier. La frecuencia y el porcentaje de pacientes que alcanzan el criterio principal de valoración compuesto se proporcionarán por grupo de tratamiento para la población.

Análisis de variables secundarias de eficacia, exploración y seguridad y resultados Los objetivos secundarios de este estudio son probar si la nueva técnica de preservación (NIHP) es superior a la técnica de preservación estándar (SCS) en lesiones I/R (cTnI y CK-MB) , función inmediata del injerto, calidad de vida y eventos adversos graves. Además, analizaremos la función renal posoperatoria (aclaramiento de creatinina mínimo, necesidad de CRRT), función hepática posoperatoria (ASAT, ALAT), función pulmonar posoperatoria (horas en el ventilador), SAE, tiempo hasta que no mejora la actividad física, utilización de recursos (duración de estancia y número de visitas a profesionales sanitarios).

Se analizarán las variables continuas (cTnI, CK-MB, puntuación de inotrópicos, aclaramiento mínimo de creatinina, horas de ventilador, actividad física (uso de calorías), duración de la estancia y número de visitas a profesionales sanitarios, índice EQ-5D y EQ VAS). utilizando la prueba U de Mann-Witney. Además, el valor de referencia de la variable correspondiente puede incluirse como covariable si corresponde. Se proporcionará el efecto del tratamiento estimado y el correspondiente intervalo de confianza del 95% bilateral.

Las variables binarias (disfunción primaria del injerto, FEVI <40 %, FEVD <40 %, eventos adversos graves) se analizarán mediante regresión logística. Además, el valor de referencia de la variable correspondiente puede incluirse como covariable si corresponde. Se proporcionará el efecto del tratamiento estimado y el correspondiente intervalo de confianza del 95% bilateral. El sistema descriptivo EQ-5D se analizará utilizando la prueba de χ2 y la prueba exacta de Fisher.

SEGURIDAD La evaluación de la seguridad se basará principalmente en la frecuencia de eventos adversos y anomalías de laboratorio. Otros datos de seguridad se resumirán según corresponda. Los datos de laboratorio se resumirán mediante la presentación de tablas de cambio utilizando rangos normales extendidos (desde el valor inicial hasta el valor posterior al valor inicial más extremo), mediante la presentación de estadísticas resumidas de los datos sin procesar y el cambio de los valores iniciales (media, mediana, desviaciones estándar, rangos). Se realizará una evaluación intermedia de los 10 pacientes iniciales en el grupo de intervención cuando todos ellos hayan pasado 30 días después del trasplante o hayan expirado.