Ikke-iskæmisk hjertekonservering versus standardkøleopbevaring ved menneskelig hjertetransplantation (NIHP2)

UNDERSØGELSE AF FELTET Iskæmi og reperfusion (I/R) - fremkaldt vævsskade bidrager til morbiditet og dødelighed. Ved organtransplantation er det en stor udfordring. Ubalancen i metabolisk udbud og efterspørgsel i det iskæmiske organ resulterer i vævshypoksi og mikrovaskulær dysfunktion. Følgende reperfusion øger aktiveringen af ​​medfødte og adaptive immunresponser, hvilket resulterer i et celledødsprogram.

Et beskadiget endotel øger risikoen for allotransplantatafstødning inden for 1 år efter transplantationen, og en lægemiddelbehandlet afstødning øger risikoen for kronisk afstødning og fem års dødelighed. En forbedret bevaring af endotelet i kranspulsårerne er derfor medvirkende til at opnå et forbedret kort- og langsigtet resultat for de transplanterede patienter.

Standard hjertekonservering før transplantation består af kold iskæmisk opbevaring af hjertet. Kliniske undersøgelser har vist, at dødelighedsrisikoen stiger kraftigt med forlængelse af allotransplantatets iskæmiske tid over fire timer. For hver ekstra time stiger dødelighedsrisikoen med 25 % det første år. Forskellige myokardie-kardioplegiske konserveringsopløsninger og ex-vivo perfusionsmaskiner er blevet udviklet. På trods af nogle lovende eksperimentelle resultater er der ikke fundet nogen konsistente forskelle i udfaldet. Vores første-i-mand-pilotundersøgelse, inklusive 6 NIHP-tilfælde, viser enhedens gennemførlighed og giver de første beviser for, at maskiner forbedrer resultatet af hjertetransplantation. Men da disse resultater er baseret på et ikke-randomiseret studiedesign med få patienter, er det nødvendigt med et randomiseret studie for at sikre effekten.

FORMÅL OG MÅL Formålet med denne undersøgelse er at sammenligne en ny state-of-the-art metode til ikke-iskæmisk hjertebevarelse (NIHP) vedrørende hjerteallotransplantatfunktion, afstødningsepisoder og livskvalitet med standard iskæmisk kold statisk opbevaring ( SCS) metode til donorhjerter i voksenhjertetransplantation.

STUDIEDESIGN Studiet er et multicenter, prospektivt, randomiseret, åbent, blindet endepunkt, kontrolleret klinisk forsøg. Undersøgelsen vil tilfældigt tildele kvalificerede patienter til at blive transplanteret med et donorhjerte konserveret med enten en ny ex-vivo perfusionsmetode (NIHP) eller standard kold statisk opbevaring (SCS). Undersøgelsen vil blive udført på Skåne Universitetshospital, Karolinska Universitetshospitalet, Linköpings Universitetshospital og Uppsala Universitetshospital, som dækker to tredjedele af befolkningen i Sverige. Patienter opført på disse centre vil blive transplanteret på Skåne Universitetshospital og derefter returneret til deres center for post-transplantation. Dataindsamling, statistisk analyse og præsentation af resultater vil blive udført i henhold til CONSORT-kriterierne. De vigtigste resultater vil blive rapporteret på grundlag af intention om at behandle.

PICO-population: Voksne patienter med hjertesvigt i slutstadiet, der er berettiget til hjertetransplantation.

Intervention: Modtager transplanteret med et donorhjerte konserveret ved hjælp af NIHP. Kontrol: Modtager transplanteret med et donorhjerte konserveret ved hjælp af SCS. Resultat: Overlevelse, afvisning, graftfunktion og livskvalitet.

STATISTISK ANALYSEPLAN Populationer til analyse Det fulde analysesæt vil bestå af alle randomiserede patienter. Efter intent-to-treat princippet vil patienter blive analyseret efter de konserveringsmetoder (henholdsvis NIHP og SCS), som de blev tildelt ved randomisering. Effektvariabler vil blive analyseret baseret på alle randomiserede patienter som den primære population.

Patientdemografi/andre baseline-karakteristika Baseline-værdi er defineret som den sidste ikke-manglende vurdering før transplantationen. Sammenfattende statistikker vil blive leveret af behandlingsgruppe for demografi og baseline karakteristika, herunder alder, køn, vægt, højde, kropsmasseindeks (BMI), diagnose, tidligere hospitalsindlæggelse, behov for inotrop støtte før transplantation og/eller ECMO, CK-MB , TnI, proBNP og vitale tegn. Kontinuerlige variable vil blive opsummeret ved hjælp af n, middelværdi, standardafvigelse, median, minimum og maksimum. Kategoriske variable vil blive opsummeret ved hjælp af frekvens og procent. Forskellen mellem behandlingsgrupper vil blive sammenlignet ved hjælp af Chi-square-testen for kategoriske variable eller ved brug af Mann-Whitney U-test for kontinuerte variable. P-værdierne vil blive givet til beskrivende formål og vil ikke blive anset for at definere noget formelt grundlag for at bestemme faktorer, der skal indgå i statistiske modeller.

Analyse af den primære effektvariabel og resultater Det primære formål med denne undersøgelse er at evaluere overlevelsen fri for allotransplantatafstødning og gentransplantation efter hjertetransplantation ved at sammenligne to konserveringsmetoder (NIHP versus SCS).

Tid-til-hændelse variabler (primær effektivitet variabel) vil blive analyseret ved hjælp af Cox proportional hazard model. Det estimerede hazard ratio og det tilsvarende tosidede 95 % konfidensinterval vil blive angivet. En supplerende log-rank test vil blive udført. Overlevelsesfunktion for hver behandlingsgruppe vil blive estimeret ved Kaplan-Meier-metoden, og Kaplan-Meier-kurverne vil blive præsenteret. Hyppigheden og procentdelen af ​​patienter, der når det primære sammensatte endepunkt, vil blive angivet efter behandlingsgruppe for befolkningen.

Analyse af sekundære effektivitets-, udforsknings- og sikkerhedsvariabler og -resultater. De sekundære formål med denne undersøgelse er at teste, om den nye konserveringsteknik (NIHP) er overlegen i forhold til standard konserveringsteknik (SCS) i I/R-skader (cTnI og CK-MB) , øjeblikkelig graftfunktion, QoL og alvorlige bivirkninger. Endvidere vil vi analysere den postoperative nyrefunktion (minimum kreatininclearance, behov for CRRT), postoperativ leverfunktion (ASAT, ALAT), postoperativ lungefunktion (timer i respirator), SAE, tid til ingen forbedring i fysisk aktivitet, ressourceudnyttelse (længde) ophold og antal besøg i professionelt sundhedsvæsen).

Fortsatte variabler (cTnI, CK-MB, inotrop score, minimum kreatininclearance, timers ventilator, fysisk aktivitet (kalorieforbrug), opholdets længde og antal besøg i professionel sundhedspleje, EQ-5D indeks og EQ VAS) vil blive analyseret ved hjælp af Mann-Witney U-test. Derudover kan basisværdien af ​​den tilsvarende variabel inkluderes som en kovariat, hvis det er relevant. Den estimerede behandlingseffekt og det tilsvarende tosidede 95 % konfidensinterval vil blive oplyst.

Binære variabler (primær graftdysfunktion, LVEF<40%, RVEF<40%, alvorlige bivirkninger) vil blive analyseret ved hjælp af logistisk regression. Derudover kan basisværdien af ​​den tilsvarende variabel inkluderes som en kovariat, hvis det er relevant. Den estimerede behandlingseffekt og det tilsvarende tosidede 95 % konfidensinterval vil blive oplyst. EQ-5D beskrivende system vil blive analyseret ved at bruge χ2-test og Fishers eksakte test.

SIKKERHED Vurderingen af ​​sikkerhed vil primært være baseret på hyppigheden af ​​uønskede hændelser og laboratorieabnormiteter. Andre sikkerhedsdata vil blive opsummeret efter behov. Laboratoriedata vil blive opsummeret ved at præsentere skifttabeller ved hjælp af udvidede normalområder (baseline til mest ekstreme post-baseline værdier), ved at præsentere opsummerende statistik over rådata og ændring fra baseline værdier (middelværdi, medianer, standardafvigelser, intervaller). En foreløbig vurdering af de første 10 patienter i interventionsgruppen vil blive udført, når alle har passeret 30 dage efter transplantationen eller er udløbet.