Niet-ischemisch hartbehoud versus standaard koude opslag bij menselijke harttransplantatie (NIHP2)

OVERZICHT VAN HET VELD Ischemie en reperfusie (I/R) - opgewekte weefselbeschadiging draagt ​​bij aan morbiditeit en mortaliteit. Bij orgaantransplantatie is het een grote uitdaging. De onbalans in metabole vraag en aanbod binnen het ischemische orgaan resulteert in weefselhypoxie en microvasculaire disfunctie. De volgende reperfusie verbetert de activering van aangeboren en adaptieve immuunresponsen, wat resulteert in een celdoodprogramma.

Een beschadigd endotheel verhoogt het risico op allograftafstoting binnen 1 jaar na transplantatie en een met medicijnen behandelde afstoting verhoogt het risico op chronische afstoting en mortaliteit na vijf jaar. Een beter behoud van het endotheel van de kransslagaders is daarom essentieel om een ​​beter resultaat op korte en lange termijn te bereiken voor de getransplanteerde patiënten.

Standaard hartpreservatie vóór transplantatie bestaat uit koude ischemische opslag van het hart. Klinische studies hebben aangetoond dat het sterfterisico sterk toeneemt bij verlenging van de ischemische tijd van het allograft met meer dan vier uur. Voor elk extra uur stijgt het sterfterisico het eerste jaar met 25%. Er zijn verschillende myocardiale cardioplegische bewaaroplossingen en ex-vivo perfusiemachines ontwikkeld. Ondanks enkele veelbelovende experimentele resultaten zijn er geen consistente verschillen in uitkomst gevonden. Ons first-in-man pilot-onderzoek, inclusief 6 NIHP-gevallen, toont de haalbaarheid van het apparaat en levert het eerste bewijs dat machines de uitkomst van harttransplantatie verbeteren. Aangezien deze resultaten echter gebaseerd zijn op een niet-gerandomiseerde onderzoeksopzet met een paar patiënten, is een gerandomiseerde studie nodig om het effect te waarborgen.

DOEL EN DOELSTELLING Het doel van deze studie is het vergelijken van een nieuwe state-of-the-art niet-ischemische methode voor het bewaren van het hart (NIHP), op harttransplantaatfunctie, afstotingsepisoden en kwaliteit van leven, met de standaard ischemische koude statische opslag ( SCS) methode van donorharten bij harttransplantatie bij volwassenen.

ONDERZOEKSOPZET Het onderzoek is een multicenter, prospectief, gerandomiseerd, open, geblindeerd eindpunt, gecontroleerd klinisch onderzoek. De studie zal willekeurig in aanmerking komende patiënten toewijzen voor transplantatie met een donorhart dat is bewaard met een nieuwe ex-vivo perfusiemethode (NIHP) of de standaard koude statische opslag (SCS). De studie zal worden uitgevoerd in het Skane Universitair Ziekenhuis, het Karolinska Universitair Ziekenhuis, het Linköping Universitair Ziekenhuis en het Universitair Ziekenhuis van Uppsala, die tweederde van de Zweedse bevolking bestrijken. Patiënten die in deze centra zijn opgenomen, worden getransplanteerd in het Skane University Hospital en vervolgens teruggebracht naar hun centrum voor zorg na de transplantatie. De gegevensverzameling, statistische analyse en presentatie van de resultaten zullen worden uitgevoerd volgens de CONSORT-criteria. De belangrijkste uitkomsten zullen worden gerapporteerd op basis van de intentie om te behandelen.

PICO-populatie: volwassen patiënten met eindstadium hartfalen die in aanmerking komen voor harttransplantatie.

Interventie: Ontvanger getransplanteerd met een donorhart geconserveerd met behulp van NIHP. Controle: ontvanger getransplanteerd met een donorhart geconserveerd met behulp van SCS. Resultaat: overleving, afstoting, transplantaatfunctie en kwaliteit van leven.

STATISTISCH ANALYSPLAN Populaties voor analyse De volledige analyseset zal bestaan ​​uit alle gerandomiseerde patiënten. Volgens het intent-to-treat-principe zullen patiënten worden geanalyseerd volgens de conserveringsmethoden (respectievelijk NIHP en SCS) waaraan ze bij randomisatie zijn toegewezen. Werkzaamheidsvariabelen zullen worden geanalyseerd op basis van alle gerandomiseerde patiënten als primaire populatie.

Demografische gegevens van de patiënt/andere basislijnkenmerken De basislijnwaarde wordt gedefinieerd als de laatste niet-ontbrekende beoordeling voorafgaand aan de transplantatie. Samenvattende statistieken zullen per behandelingsgroep worden verstrekt voor demografische gegevens en basiskenmerken, waaronder leeftijd, geslacht, gewicht, lengte, body mass index (BMI), diagnose, eerdere ziekenhuisopname, behoefte aan inotrope ondersteuning vóór transplantatie en/of ECMO, CK-MB , TnI, proBNP en vitale functies. Continue variabelen worden samengevat met behulp van n, gemiddelde, standaarddeviatie, mediaan, minimum en maximum. Categorische variabelen worden samengevat met behulp van frequentie en percentage. Het verschil tussen behandelingsgroepen zal worden vergeleken met behulp van de Chi-kwadraattoets voor categorische variabelen of met behulp van de Mann-Whitney U-toets voor continue variabelen. De p-waarden worden verstrekt voor beschrijvende doeleinden en worden niet beschouwd als een formele basis voor het bepalen van factoren die in statistische modellen moeten worden opgenomen.

Analyse van de primaire werkzaamheidsvariabele en uitkomsten Het primaire doel van deze studie is het evalueren van de overleving zonder transplantaatafstoting en hertransplantatie na harttransplantatie, waarbij twee conserveringsmethoden (NIHP versus SCS) worden vergeleken.

Time-to-event-variabelen (primaire werkzaamheidsvariabele) zullen worden geanalyseerd met behulp van het Cox-model voor proportionele risico's. De geschatte gevarenverhouding en het bijbehorende tweezijdige betrouwbaarheidsinterval van 95% worden verstrekt. Er zal een aanvullende log-rank-test worden uitgevoerd. De overlevingsfunctie voor elke behandelingsgroep zal worden geschat met behulp van de Kaplan-Meier-methode en de Kaplan-Meier-curven zullen worden gepresenteerd. De frequentie en het percentage patiënten dat het primaire samengestelde eindpunt bereikt, wordt gegeven per behandelingsgroep voor de populatie.

Analyse van secundaire werkzaamheids-, verkennende en veiligheidsvariabelen en -uitkomsten. De secundaire doelstellingen van deze studie zijn om te testen of de nieuwe bewaartechniek (NIHP) superieur is aan de standaard bewaartechniek (SCS) bij I/R-letsel (cTnI en CK-MB). , onmiddellijke transplantaatfunctie, kwaliteit van leven en ernstige bijwerkingen. Verder analyseren we de postoperatieve nierfunctie (minimale creatinineklaring, behoefte aan CRRT), postoperatieve leverfunctie (ASAT, ALAT), postoperatieve longfunctie (uren in beademing), SAE, tijd tot geen verbetering in fysieke activiteit, gebruik van hulpbronnen (duur van verblijf en aantal bezoeken aan professionele gezondheidszorg).

Continue variabelen (cTnI, CK-MB, inotrope score, minimale creatinineklaring, uren beademing, fysieke activiteit (calorieverbruik), verblijfsduur en aantal bezoeken aan professionele gezondheidszorg, EQ-5D-index en EQ VAS) zullen worden geanalyseerd met behulp van Mann-Witney U-test. Bovendien kan de basislijnwaarde van de overeenkomstige variabele indien van toepassing als covariabele worden opgenomen. Het geschatte behandelingseffect en het bijbehorende tweezijdige betrouwbaarheidsinterval van 95% worden verstrekt.

Binaire variabelen (primaire transplantaatdisfunctie, LVEF<40%, RVEF<40%, ernstige bijwerkingen) zullen worden geanalyseerd met behulp van logistische regressie. Bovendien kan de basislijnwaarde van de overeenkomstige variabele indien van toepassing als covariabele worden opgenomen. Het geschatte behandelingseffect en het bijbehorende tweezijdige betrouwbaarheidsinterval van 95% worden verstrekt. EQ-5D beschrijvend systeem zal worden geanalyseerd met behulp van χ2-test en Fisher's exact test.

VEILIGHEID De beoordeling van de veiligheid zal voornamelijk gebaseerd zijn op de frequentie van bijwerkingen en laboratoriumafwijkingen. Andere veiligheidsgegevens zullen indien van toepassing worden samengevat. Laboratoriumgegevens zullen worden samengevat door ploegentabellen te presenteren met uitgebreide normale bereiken (basislijn tot de meest extreme post-basislijnwaarde), door samenvattende statistieken van onbewerkte gegevens en verandering ten opzichte van basislijnwaarden (gemiddelde, medianen, standaarddeviaties, bereiken) te presenteren. Een tussentijdse beoordeling van de eerste 10 patiënten in de interventiegroep zal worden uitgevoerd wanneer ze allemaal de 30 dagen na de transplantatie zijn gepasseerd of zijn verlopen.