Icke-ischemisk hjärtkonservering versus standard kylförvaring vid humanhjärttransplantation (NIHP2)

UNDERSÖKNING AV FÄLTET Ischemi och reperfusion (I/R) - framkallad vävnadsskada bidrar till sjuklighet och mortalitet. Vid organtransplantation är det en stor utmaning. Obalansen i metaboliskt utbud och efterfrågan inom det ischemiska organet resulterar i vävnadshypoxi och mikrovaskulär dysfunktion. Följande reperfusion förbättrar aktiveringen av medfödda och adaptiva immunsvar vilket resulterar i ett celldödsprogram.

Ett skadat endotel ökar risken för allotransplantatavstötning inom 1 år efter transplantationen och en läkemedelsbehandlad avstötning ökar risken för kronisk avstötning och femårig mortalitet. Ett förbättrat bevarande av endotelet i kransartärerna är därför avgörande för att uppnå ett förbättrat kort- och långtidsresultat för de transplanterade patienterna.

Standard hjärtkonservering före transplantation består av kall ischemisk lagring av hjärtat. Kliniska studier har visat att dödlighetsrisken ökar kraftigt med förlängning av allotransplantatets ischemiska tid över fyra timmar. För varje ytterligare timme ökar dödlighetsrisken med 25 % första året. Olika myokardial kardioplegikonserveringslösningar och ex-vivo perfusionsmaskiner har utvecklats. Trots några lovande experimentella resultat har inga konsekventa skillnader i resultat hittats. Vår första-i-människa pilotstudie, inklusive 6 NIHP-fall, visar enhetens genomförbarhet och ger de första bevisen för att maskiner förbättrar resultatet av hjärttransplantation. Men eftersom dessa resultat är baserade på en icke-randomiserad studiedesign med ett fåtal patienter behövs en randomiserad studie för att säkerställa effekten.

SYFTE OCH MÅL Syftet med denna studie är att jämföra en ny toppmodern metod för icke-ischemisk hjärtbevarande (NIHP) för hjärttransplantatfunktion, avstötningsepisoder och livskvalitet med standard ischemisk kall statisk lagring ( SCS) metod för donatorhjärtan vid hjärttransplantation hos vuxna.

STUDIEDESIGN Studien är en multicenter, prospektiv, randomiserad, öppen, blindad endpoint, kontrollerad klinisk prövning. Studien kommer slumpmässigt att tilldela berättigade patienter som ska transplanteras med ett donatorhjärta bevarat med antingen en ny ex-vivo perfusionsmetod (NIHP) eller standard kall statisk lagring (SCS). Studien kommer att utföras vid Skånes universitetssjukhus, Karolinska universitetssjukhuset, Linköpings universitetssjukhus och Uppsala universitetssjukhus, som täcker två tredjedelar av befolkningen i Sverige. Patienter listade på dessa centra kommer att transplanteras på Skånes universitetssjukhus och sedan återföras till sitt centrum för vård efter transplantation. Datainsamling, statistisk analys och presentation av resultat kommer att göras enligt CONSORT-kriterierna. De huvudsakliga resultaten kommer att rapporteras på basis av avsikt att behandla.

PICO-population: Vuxna patienter med hjärtsvikt i slutstadiet som är kvalificerade för hjärttransplantation.

Intervention: Mottagare transplanterad med ett donatorhjärta konserverat med NIHP. Kontroll: Mottagare transplanterad med ett donatorhjärta konserverat med SCS. Resultat: Överlevnad, avstötning, transplantatfunktion och livskvalitet.

STATISTISK ANALYSPLAN Populationer för analys Den fullständiga analysuppsättningen kommer att bestå av alla randomiserade patienter. Enligt intent-to-treat-principen kommer patienter att analyseras enligt de konserveringsmetoder (NIHP respektive SCS) som de tilldelats vid randomisering. Effektvariabler kommer att analyseras baserat på alla randomiserade patienter som primärpopulation.

Patientdemografi/andra baslinjeegenskaper Baslinjevärde definieras som den sista icke-saknade bedömningen före transplantationen. Sammanfattande statistik kommer att tillhandahållas per behandlingsgrupp för demografi och baslinjeegenskaper, inklusive ålder, kön, vikt, längd, kroppsmassaindex (BMI), diagnos, tidigare sjukhusvistelse, behov av inotropiskt stöd före transplantation och/eller ECMO, CK-MB , TnI, proBNP och vitala tecken. Kontinuerliga variabler kommer att sammanfattas med n, medelvärde, standardavvikelse, median, minimum och maximum. Kategoriska variabler kommer att sammanfattas med användning av frekvens och procent. Skillnaden mellan behandlingsgrupper kommer att jämföras med Chi-kvadrattestet för kategoriska variabler eller med Mann-Whitneys U-test för kontinuerliga variabler. P-värdena kommer att tillhandahållas i beskrivande syfte och kommer inte att anses utgöra någon formell grund för att bestämma faktorer som ska ingå i statistiska modeller.

Analys av den primära effektvariabeln och resultat Det primära syftet med denna studie är att utvärdera överlevnaden fri från allotransplantatavstötning och återtransplantation efter hjärttransplantation genom att jämföra två konserveringsmetoder (NIHP kontra SCS).

Tids-till-händelsevariabler (primär effektvariabel) kommer att analyseras med hjälp av Cox proportional hazard-modell. Det uppskattade riskförhållandet och motsvarande tvåsidiga 95 % konfidensintervall kommer att tillhandahållas. Ett kompletterande log-rank test kommer att utföras. Överlevnadsfunktionen för varje behandlingsgrupp kommer att uppskattas med Kaplan-Meier-metoden och Kaplan-Meier-kurvorna kommer att presenteras. Frekvensen och procentandelen av patienter som når det primära sammansatta effektmåttet kommer att anges per behandlingsgrupp för populationen.

Analys av sekundära effektivitets-, explorativa och säkerhetsvariabler och -resultat De sekundära syftena med denna studie är att testa om den nya konserveringstekniken (NIHP) är överlägsen standardkonserveringstekniken (SCS) vid I/R-skada (cTnI och CK-MB) , omedelbar graftfunktion, QoL och allvarliga biverkningar. Vidare kommer vi att analysera den postoperativa njurfunktionen (minsta kreatininclearance, behov av CRRT), postoperativ leverfunktion (ASAT, ALAT), postoperativ lungfunktion (timmar i respirator), SAE, tid till ingen förbättring av fysisk aktivitet, resursutnyttjande (längd vistelse och antal besök till professionell sjukvård).

Fortsättande variabler (cTnI, CK-MB, inotroppoäng, minsta kreatininclearance, timmars ventilator, fysisk aktivitet (kalorianvändning), vistelsens längd och antal besök till professionell sjukvård, EQ-5D index och EQ VAS) kommer att analyseras med Mann-Witney U-test. Dessutom kan baslinjevärdet för motsvarande variabel inkluderas som en kovariat om så är lämpligt. Den uppskattade behandlingseffekten och motsvarande tvåsidiga 95 % konfidensintervall kommer att tillhandahållas.

Binära variabler (primär graftdysfunktion, LVEF<40%, RVEF<40%, allvarliga biverkningar) kommer att analyseras med logistisk regression. Dessutom kan baslinjevärdet för motsvarande variabel inkluderas som en kovariat om så är lämpligt. Den uppskattade behandlingseffekten och motsvarande tvåsidiga 95 % konfidensintervall kommer att tillhandahållas. EQ-5D beskrivande system kommer att analyseras med hjälp av χ2-test och Fishers exakta test.

SÄKERHET Bedömningen av säkerheten kommer i första hand att baseras på frekvensen av biverkningar och laboratorieavvikelser. Övriga säkerhetsdata kommer att sammanfattas vid behov. Laboratoriedata kommer att sammanfattas genom att presentera skifttabeller med utökade normala intervall (baslinje till mest extrema post-baseline-värde), genom att presentera sammanfattande statistik över rådata och förändringar från baslinjevärden (medelvärde, medianer, standardavvikelser, intervall). En interimsbedömning av de första 10 patienterna i interventionsgruppen kommer att göras när alla har passerat 30 dagar efter transplantationen eller gått ut.