Conservazione del cuore non ischemico rispetto alla conservazione a freddo standard nel trapianto di cuore umano (NIHP2)

INDAGINE DEL CAMPO Ischemia e riperfusione (I/R) - il danno tissutale provocato contribuisce alla morbilità e alla mortalità. Nel trapianto di organi, è una sfida importante. Lo squilibrio tra domanda e offerta metabolica all'interno dell'organo ischemico provoca ipossia tissutale e disfunzione microvascolare. La successiva riperfusione migliora l'attivazione delle risposte immunitarie innate e adattative risultanti in un programma di morte cellulare.

Un endotelio danneggiato aumenta il rischio di rigetto dell'allotrapianto entro 1 anno dal trapianto e un rigetto trattato con farmaci aumenta il rischio di rigetto cronico e mortalità a cinque anni. Una migliore conservazione dell'endotelio delle arterie coronarie è quindi strumentale per ottenere un migliore risultato a breve e lungo termine per i pazienti trapiantati.

La conservazione standard del cuore prima del trapianto consiste nella conservazione ischemica fredda del cuore. Studi clinici hanno dimostrato che il rischio di mortalità aumenta notevolmente con l'estensione del tempo ischemico dell'allotrapianto oltre le quattro ore. Per ogni ora aggiuntiva, il rischio di mortalità aumenta del 25% il primo anno. Sono state sviluppate diverse soluzioni di conservazione miocardica cardioplegica e macchine per la perfusione ex-vivo. Nonostante alcuni risultati sperimentali promettenti, non sono state riscontrate differenze consistenti nei risultati. Il nostro primo studio pilota sull'uomo, che include 6 casi NIHP, mostra la fattibilità del dispositivo e fornisce le prime prove che le macchine migliorano l'esito del trapianto di cuore. Tuttavia, poiché questi risultati si basano su un disegno di studio non randomizzato con pochi pazienti, è necessario uno studio randomizzato per garantire l'effetto.

SCOPO E OBIETTIVI Lo scopo di questo studio è quello di confrontare un nuovo metodo di preservazione del cuore non ischemico (NIHP) all'avanguardia, sulla funzione dell'allotrapianto cardiaco, sugli episodi di rigetto e sulla qualità della vita, con la conservazione statica a freddo ischemica standard ( SCS) metodo di cuori donatori nel trapianto di cuore adulto.

DISEGNO DELLO STUDIO Lo studio è uno studio clinico multicentrico, prospettico, randomizzato, aperto, in cieco, controllato. Lo studio assegnerà in modo casuale i pazienti idonei al trapianto con un cuore donatore conservato con un nuovo metodo di perfusione ex-vivo (NIHP) o la conservazione statica a freddo standard (SCS). Lo studio sarà condotto presso lo Skane University Hospital, il Karolinska University Hospital, il Linköping University Hospital e l'Uppsala University Hospital, che coprono i due terzi della popolazione in Svezia. I pazienti elencati in questi centri saranno trapiantati allo Skane University Hospital e poi riportati al loro centro per le cure post-trapianto. La raccolta dei dati, l'analisi statistica e la presentazione dei risultati avverrà secondo i criteri del CONSORT. I risultati principali saranno riportati sulla base dell'intenzione di trattare.

Popolazione PICO: pazienti adulti con insufficienza cardiaca allo stadio terminale idonei al trapianto di cuore.

Intervento: ricevente trapiantato con un cuore donatore conservato mediante NIHP. Controllo: ricevente trapiantato con un cuore donatore conservato mediante SCS. Risultato: sopravvivenza, rigetto, funzione dell'innesto e qualità della vita.

PIANO DI ANALISI STATISTICHE Popolazioni per l'analisi Il set completo di analisi sarà composto da tutti i pazienti randomizzati. Seguendo il principio intent-to-treat, i pazienti saranno analizzati secondo i metodi di conservazione (NIHP e SCS, rispettivamente) a cui sono stati assegnati alla randomizzazione. Le variabili di efficacia saranno analizzate sulla base di tutti i pazienti randomizzati come popolazione primaria.

Dati demografici del paziente/altre caratteristiche basali Il valore basale è definito come l'ultima valutazione non mancante prima del trapianto. Verranno fornite statistiche riassuntive per gruppo di trattamento per dati demografici e caratteristiche basali, tra cui età, sesso, peso, altezza, indice di massa corporea (BMI), diagnosi, ricovero precedente, necessità di supporto inotropo pre-trapianto e/o ECMO, CK-MB , TnI, proBNP e segni vitali. Le variabili continue saranno riassunte utilizzando n, media, deviazione standard, mediana, minimo e massimo. Le variabili categoriche saranno riassunte utilizzando la frequenza e la percentuale. La differenza tra i gruppi di trattamento sarà confrontata utilizzando il test del chi-quadrato per le variabili categoriche o utilizzando il test U di Mann-Whitney per le variabili continue. I valori p saranno forniti a scopo descrittivo e non saranno considerati per definire alcuna base formale per determinare i fattori da includere nei modelli statistici.

Analisi della variabile primaria di efficacia e dei risultati L'obiettivo primario di questo studio è valutare la sopravvivenza libera da rigetto dell'allotrapianto e re-trapianto dopo trapianto di cuore confrontando due metodi di conservazione (NIHP versus SCS).

Le variabili time-to-event (variabile di efficacia primaria) saranno analizzate utilizzando il modello di rischio proporzionale di Cox. Verranno forniti l'hazard ratio stimato e il corrispondente intervallo di confidenza bilaterale al 95%. Verrà eseguito un test log-rank supplementare. La funzione di sopravvivenza per ogni gruppo di trattamento sarà stimata con il metodo di Kaplan-Meier e saranno presentate le curve di Kaplan-Meier. La frequenza e la percentuale di pazienti che raggiungono l'endpoint composito primario saranno fornite dal gruppo di trattamento per la popolazione.

Analisi delle variabili e dei risultati di efficacia secondaria, esplorativa e di sicurezza Gli obiettivi secondari di questo studio sono verificare se la nuova tecnica di conservazione (NIHP) è superiore alla tecnica di conservazione standard (SCS) nella lesione I/R (cTnI e CK-MB) , funzione dell'innesto immediato, QoL ed eventi avversi gravi. Inoltre analizzeremo la funzione renale postoperatoria (clearance minima della creatinina, necessità di CRRT), la funzione epatica postoperatoria (ASAT, ALAT), la funzione polmonare postoperatoria (ore in ventilatore), SAE, il tempo al mancato miglioramento dell'attività fisica, l'utilizzo delle risorse (durata di permanenza e numero di visite a strutture sanitarie professionali).

Verranno analizzate le variabili continue (cTnI, CK-MB, punteggio inotropo, clearance minima della creatinina, ore di ventilazione, attività fisica (consumo calorico), durata della degenza e numero di visite all'assistenza sanitaria professionale, indice EQ-5D e EQ VAS) utilizzando il test U di Mann-Witney. Inoltre, il valore di base della variabile corrispondente può essere incluso come covariata, se appropriato. Verranno forniti l'effetto del trattamento stimato e il corrispondente intervallo di confidenza bilaterale al 95%.

Le variabili binarie (disfunzione primaria del trapianto, LVEF<40%, RVEF<40%, eventi avversi gravi) saranno analizzate utilizzando la regressione logistica. Inoltre, il valore di base della variabile corrispondente può essere incluso come covariata, se appropriato. Verranno forniti l'effetto del trattamento stimato e il corrispondente intervallo di confidenza bilaterale al 95%. Il sistema descrittivo EQ-5D sarà analizzato utilizzando il test χ2 e il test esatto di Fisher.

SICUREZZA La valutazione della sicurezza si baserà principalmente sulla frequenza degli eventi avversi e delle anomalie di laboratorio. Altri dati sulla sicurezza saranno riassunti in modo appropriato. I dati di laboratorio saranno riassunti presentando tabelle di spostamento utilizzando intervalli normali estesi (dalla linea di base al valore post-baseline più estremo), presentando statistiche riassuntive di dati grezzi e variazione rispetto ai valori di base (media, mediane, deviazioni standard, intervalli). Verrà eseguita una valutazione intermedia dei primi 10 pazienti nel gruppo di intervento quando tutti avranno trascorso 30 giorni dopo il trapianto o scaduti.