Zachowanie serca bez niedokrwienia w porównaniu ze standardowym przechowywaniem w chłodni w transplantacji ludzkiego serca (NIHP2)

BADANIE DZIEDZINY Niedokrwienie i reperfuzja (I/R) – wywołane uszkodzenie tkanki przyczynia się do chorobowości i śmiertelności. W przeszczepach narządów jest to duże wyzwanie. Zaburzenie równowagi metabolicznej podaży i zapotrzebowania w narządzie niedokrwionym skutkuje niedotlenieniem tkanek i dysfunkcją mikrokrążenia. Następująca reperfuzja nasila aktywację wrodzonych i nabytych odpowiedzi immunologicznych, co skutkuje programem śmierci komórki.

Uszkodzony śródbłonek zwiększa ryzyko odrzucenia alloprzeszczepu w ciągu 1 roku po transplantacji, a odrzucenie leczone farmakologicznie zwiększa ryzyko przewlekłego odrzucenia i śmiertelności w ciągu 5 lat. Ulepszona ochrona śródbłonka tętnic wieńcowych ma zatem zasadnicze znaczenie dla osiągnięcia lepszych krótko- i długoterminowych wyników dla pacjentów po przeszczepie.

Standardowe zabezpieczenie serca przed przeszczepem polega na przechowywaniu serca w warunkach niedokrwiennych. Badania kliniczne wykazały, że ryzyko zgonu gwałtownie wzrasta wraz z wydłużeniem czasu niedokrwienia alloprzeszczepu powyżej czterech godzin. Za każdą dodatkową godzinę ryzyko śmiertelności wzrasta o 25% w pierwszym roku. Opracowano różne rozwiązania do konserwacji kardioplegii mięśnia sercowego i maszyny do perfuzji ex vivo. Pomimo pewnych obiecujących wyników eksperymentalnych, nie znaleziono żadnych spójnych różnic w wynikach. Nasze pierwsze badanie pilotażowe na ludziach, w tym 6 przypadków NIHP, pokazuje wykonalność urządzenia i dostarcza pierwszych dowodów na to, że maszyny poprawiają wyniki przeszczepu serca. Ponieważ jednak wyniki te opierają się na nierandomizowanym projekcie badania z udziałem kilku pacjentów, do zapewnienia efektu potrzebne jest badanie z randomizacją.

CEL I CELE Celem tego badania jest porównanie nowej, najnowocześniejszej metody konserwacji serca bez niedokrwienia (NIHP) pod kątem funkcji alloprzeszczepu serca, epizodów odrzucania i jakości życia, ze standardowym statycznym przechowywaniem w warunkach niedokrwiennych na zimno ( SCS) metoda serca dawcy w transplantacji serca dorosłego.

PROJEKT BADANIA Badanie jest wieloośrodkowym, prospektywnym, randomizowanym, otwartym, kontrolowanym badaniem klinicznym z ślepą próbą końcową. Badanie losowo przydzieli kwalifikujących się pacjentów do przeszczepu z sercem dawcy zakonserwowanym nową metodą perfuzji ex vivo (NIHP) lub standardowym przechowywaniem statycznym na zimno (SCS). Badanie zostanie przeprowadzone w Szpitalu Uniwersyteckim Skane, Szpitalu Uniwersyteckim Karolinska, Szpitalu Uniwersyteckim Linköping i Szpitalu Uniwersyteckim w Uppsali, które obejmują dwie trzecie populacji Szwecji. Pacjenci umieszczeni w tych ośrodkach zostaną przeszczepieni w Szpitalu Uniwersyteckim Skane, a następnie powrócą do ośrodka w celu opieki potransplantacyjnej. Zbieranie danych, analiza statystyczna i prezentacja wyników odbywać się będą zgodnie z kryteriami CONSORT. Główne wyniki zostaną przedstawione na podstawie zamiaru leczenia.

Populacja PICO: Dorośli pacjenci ze schyłkową niewydolnością serca kwalifikujący się do przeszczepu serca.

Interwencja: Przeszczep biorcy z sercem dawcy zakonserwowanym za pomocą NIHP. Kontrola: przeszczepiony biorca z sercem dawcy zakonserwowanym przy użyciu SCS. Wynik: przeżycie, odrzucenie, funkcja przeszczepu i jakość życia.

PLAN ANALIZ STATYSTYCZNYCH Populacje do analizy Pełny zestaw do analizy będzie się składał ze wszystkich randomizowanych pacjentów. Zgodnie z zasadą zamiaru leczenia, pacjenci będą analizowani zgodnie z metodami zachowania (odpowiednio NIHP i SCS), do których zostali przydzieleni podczas randomizacji. Zmienne dotyczące skuteczności zostaną przeanalizowane w oparciu o wszystkich randomizowanych pacjentów jako populację pierwotną.

Dane demograficzne pacjenta/inna wyjściowa charakterystyka Wartość wyjściową definiuje się jako ostatnią niebrakującą ocenę przed przeszczepem. Statystyki zbiorcze zostaną dostarczone przez grupę leczoną pod kątem danych demograficznych i podstawowych cech, w tym wieku, płci, masy ciała, wzrostu, wskaźnika masy ciała (BMI), rozpoznania, wcześniejszej hospitalizacji, potrzeby leczenia inotropowego przed przeszczepem i/lub ECMO, CK-MB , TnI, proBNP i parametry życiowe. Zmienne ciągłe zostaną podsumowane za pomocą n, średniej, odchylenia standardowego, mediany, minimum i maksimum. Zmienne kategoryczne zostaną podsumowane przy użyciu częstości i procentów. Różnica między grupami leczenia zostanie porównana przy użyciu testu Chi-kwadrat dla zmiennych kategorycznych lub przy użyciu testu U Manna-Whitneya dla zmiennych ciągłych. Wartości p zostaną podane w celach opisowych i nie będą uważane za definiujące jakąkolwiek formalną podstawę do określania czynników, które należy uwzględnić w modelach statystycznych.

Analiza głównej zmiennej skuteczności i wyników Głównym celem tego badania jest ocena przeżycia wolnego od odrzucenia alloprzeszczepu i ponownego przeszczepu po przeszczepie serca, porównując dwie metody konserwacji (NIHP i SCS).

Zmienne czasu do wystąpienia zdarzenia (główna zmienna skuteczności) zostaną przeanalizowane przy użyciu modelu proporcjonalnego hazardu Coxa. Oszacowany współczynnik ryzyka i odpowiadający mu dwustronny 95% przedział ufności zostaną podane. Zostanie przeprowadzony dodatkowy test log-rank. Funkcja przeżycia dla każdej leczonej grupy zostanie oszacowana metodą Kaplana-Meiera i przedstawione zostaną krzywe Kaplana-Meiera. Częstotliwość i odsetek pacjentów, którzy osiągnęli pierwszorzędowy złożony punkt końcowy, zostaną podane dla grupy terapeutycznej dla populacji.

Analiza drugorzędowych zmiennych i wyników skuteczności, eksploracji i bezpieczeństwa Drugorzędnymi celami tego badania jest sprawdzenie, czy nowa technika konserwacji (NIHP) jest lepsza od standardowej techniki konserwacji (SCS) w urazie I/R (cTnI i CK-MB) , natychmiastową funkcję przeszczepu, QoL i ciężkie zdarzenia niepożądane. Ponadto przeanalizujemy pooperacyjną czynność nerek (minimalny klirens kreatyniny, potrzeba CRRT), pooperacyjną czynność wątroby (ASAT, ALAT), pooperacyjną czynność płuc (godziny w respiratorze), SAE, czas do braku poprawy aktywności fizycznej, wykorzystanie zasobów (długość pobytu i liczba wizyt w profesjonalnej opiece zdrowotnej).

Dalsze zmienne (cTnI, CK-MB, wynik inotropowy, minimalny klirens kreatyniny, godziny respiratora, aktywność fizyczna (zużycie kalorii), długość pobytu i liczba wizyt w profesjonalnej służbie zdrowia, indeks EQ-5D i EQ VAS) zostaną przeanalizowane za pomocą testu U Manna-Witneya. Dodatkowo, w razie potrzeby, wartość bazową odpowiedniej zmiennej można uwzględnić jako współzmienną. Przedstawiony zostanie szacowany efekt leczenia i odpowiadający mu dwustronny 95% przedział ufności.

Zmienne binarne (pierwotna dysfunkcja przeszczepu, LVEF<40%, RVEF<40%, ciężkie zdarzenia niepożądane) zostaną przeanalizowane za pomocą regresji logistycznej. Dodatkowo, w razie potrzeby, wartość bazową odpowiedniej zmiennej można uwzględnić jako współzmienną. Przedstawiony zostanie szacowany efekt leczenia i odpowiadający mu dwustronny 95% przedział ufności. System opisowy EQ-5D będzie analizowany za pomocą testu χ2 i dokładnego testu Fishera.

BEZPIECZEŃSTWO Ocena bezpieczeństwa będzie oparta przede wszystkim na częstości występowania zdarzeń niepożądanych i nieprawidłowości laboratoryjnych. Inne dane dotyczące bezpieczeństwa zostaną podsumowane w stosownych przypadkach. Dane laboratoryjne zostaną podsumowane poprzez przedstawienie tabel przesunięć z wykorzystaniem rozszerzonych zakresów normalnych (od wartości początkowej do najbardziej skrajnej wartości po linii bazowej), poprzez przedstawienie podsumowujących statystyk surowych danych i zmian w stosunku do wartości wyjściowych (średnia, mediany, odchylenia standardowe, zakresy). Tymczasowa ocena pierwszych 10 pacjentów w grupie interwencyjnej zostanie przeprowadzona, gdy wszyscy z nich miną 30 dni po przeszczepie lub wygasną.