Preservação não isquêmica do coração versus armazenamento frio padrão em transplante de coração humano (NIHP2)

INVESTIGAÇÃO DO CAMPO Isquemia e reperfusão (I/R) - a lesão tecidual desencadeada contribui para a morbidade e mortalidade. No transplante de órgãos, é um grande desafio. O desequilíbrio na oferta e demanda metabólica dentro do órgão isquêmico resulta em hipóxia tecidual e disfunção microvascular. A reperfusão seguinte aumenta a ativação de respostas imunes inatas e adaptativas, resultando em um programa de morte celular.

Um endotélio danificado aumenta o risco de rejeição do aloenxerto dentro de 1 ano após o transplante e uma rejeição tratada com drogas aumenta o risco de rejeição crônica e mortalidade em cinco anos. Uma melhor preservação do endotélio das artérias coronárias é, portanto, fundamental para alcançar um melhor resultado de curto e longo prazo para os pacientes transplantados.

A preservação padrão do coração antes do transplante consiste no armazenamento isquêmico a frio do coração. Estudos clínicos demonstraram que o risco de mortalidade aumenta acentuadamente com a extensão do tempo de isquemia do aloenxerto para mais de quatro horas. Para cada hora adicional, o risco de mortalidade aumenta em 25% no primeiro ano. Diferentes soluções de preservação cardioplégica do miocárdio e máquinas de perfusão ex-vivo foram desenvolvidas. Apesar de alguns resultados experimentais promissores, não foram encontradas diferenças consistentes nos resultados. Nosso primeiro estudo piloto no homem, incluindo 6 casos de NIHP, mostra a viabilidade do dispositivo e fornece as primeiras evidências de que as máquinas melhoram o resultado do transplante de coração. No entanto, como esses resultados são baseados em um desenho de estudo não randomizado com poucos pacientes, um estudo randomizado é necessário para garantir o efeito.

OBJETIVOS E OBJETIVOS O objetivo deste estudo é comparar um novo método de preservação do coração não isquêmico (NIHP) de última geração, na função do aloenxerto cardíaco, episódios de rejeição e qualidade de vida, com o armazenamento estático frio isquêmico padrão ( SCS) de corações de doadores em transplante cardíaco adulto.

DESENHO DO ESTUDO O estudo é um ensaio clínico controlado, multicêntrico, prospectivo, randomizado, aberto e cego. O estudo designará aleatoriamente pacientes elegíveis para serem transplantados com um coração de doador preservado com um novo método de perfusão ex-vivo (NIHP) ou o armazenamento estático frio padrão (SCS). O estudo será realizado no Skane University Hospital, no Karolinska University Hospital, no Linköping University Hospital e no Uppsala University Hospital, que cobrem dois terços da população da Suécia. Os pacientes listados nesses centros serão transplantados no Skane University Hospital e, em seguida, retornarão ao seu centro para cuidados pós-transplante. A coleta de dados, análise estatística e apresentação dos resultados serão feitas de acordo com os critérios do CONSORT. Os principais resultados serão relatados com base na intenção de tratar.

População PICO: Pacientes adultos com insuficiência cardíaca terminal elegíveis para transplante cardíaco.

Intervenção: Receptor transplantado com coração de doador preservado com NIHP. Controle: Receptor transplantado com coração de doador preservado por SCS. Resultado: Sobrevivência, rejeição, função do enxerto e qualidade de vida.

PLANO DE ANÁLISE ESTATÍSTICA Populações para análise O conjunto completo de análise consistirá em todos os pacientes randomizados. Seguindo o princípio de intenção de tratar, os pacientes serão analisados ​​de acordo com os métodos de preservação (NIHP e SCS, respectivamente) aos quais foram designados na randomização. As variáveis ​​de eficácia serão analisadas com base em todos os pacientes randomizados como a população primária.

Dados demográficos do paciente/outras características basais O valor basal é definido como a última avaliação não omissa antes do transplante. Estatísticas resumidas serão fornecidas por grupo de tratamento para dados demográficos e características basais, incluindo idade, sexo, peso, altura, índice de massa corporal (IMC), diagnóstico, hospitalização anterior, necessidade de suporte inotrópico pré-transplante e/ou ECMO, CK-MB , TnI, proBNP e sinais vitais. As variáveis ​​contínuas serão resumidas usando n, média, desvio padrão, mediana, mínimo e máximo. As variáveis ​​categóricas serão resumidas usando frequência e porcentagem. A diferença entre os grupos de tratamento será comparada usando o teste qui-quadrado para variáveis ​​categóricas ou usando o teste U de Mann-Whitney para variáveis ​​contínuas. Os valores de p serão fornecidos para fins descritivos e não serão considerados para definir qualquer base formal para determinar fatores a serem incluídos em modelos estatísticos.

Análise da variável de eficácia primária e desfechos O ​​objetivo primário deste estudo é avaliar a sobrevida livre de rejeição do aloenxerto e retransplante após transplante cardíaco comparando dois métodos de preservação (NIHP versus SCS).

As variáveis ​​de tempo até o evento (variável de eficácia primária) serão analisadas usando o modelo de risco proporcional de Cox. A taxa de risco estimada e o intervalo de confiança bilateral de 95% correspondente serão fornecidos. Um teste de log-rank suplementar será realizado. A função de sobrevida para cada grupo de tratamento será estimada pelo método de Kaplan-Meier e as curvas de Kaplan-Meier serão apresentadas. A frequência e a porcentagem de pacientes que atingem o endpoint composto primário serão fornecidas por grupo de tratamento para a população.

Análise de eficácia secundária, variáveis ​​exploratórias e de segurança e resultados Os objetivos secundários deste estudo são testar se a nova técnica de preservação (NIHP) é superior à técnica de preservação padrão (SCS) em lesão I/R (cTnI e CK-MB) , função imediata do enxerto, qualidade de vida e eventos adversos graves. Além disso, analisaremos a função renal pós-operatória (depuração mínima de creatinina, necessidade de CRRT), função hepática pós-operatória (ASAT, ALAT), função pulmonar pós-operatória (horas no ventilador), SAE, tempo para nenhuma melhora na atividade física, utilizações de recursos (tempo de permanência e número de visitas a profissionais de saúde).

Variáveis ​​contínuas (cTnI, CK-MB, pontuação inotrópica, depuração mínima de creatinina, horas de ventilação, atividade física (uso de calorias), tempo de internação e número de visitas a profissionais de saúde, índice EQ-5D e EQ VAS) serão analisadas usando o teste U de Mann-Witney. Além disso, o valor da linha de base da variável correspondente pode ser incluído como uma covariável, se apropriado. O efeito estimado do tratamento e o correspondente intervalo de confiança bilateral de 95% serão fornecidos.

Variáveis ​​binárias (disfunção primária do enxerto, FEVE<40%, FEVE<40%, eventos adversos graves) serão analisadas por meio de regressão logística. Além disso, o valor da linha de base da variável correspondente pode ser incluído como uma covariável, se apropriado. O efeito estimado do tratamento e o correspondente intervalo de confiança bilateral de 95% serão fornecidos. O sistema descritivo EQ-5D será analisado por meio do teste do χ2 e do teste exato de Fisher.

SEGURANÇA A avaliação da segurança será baseada principalmente na frequência de eventos adversos e anormalidades laboratoriais. Outros dados de segurança serão resumidos conforme apropriado. Os dados laboratoriais serão resumidos apresentando tabelas de mudança usando intervalos normais estendidos (da linha de base ao valor pós-linha de base mais extremo), apresentando estatísticas resumidas de dados brutos e alteração dos valores da linha de base (média, medianas, desvios padrão, intervalos). Uma avaliação intermediária dos 10 pacientes iniciais no grupo de intervenção será realizada quando todos eles tiverem passado 30 dias pós-transplante ou expirado.