Préservation cardiaque non ischémique par rapport au stockage à froid standard dans la transplantation cardiaque humaine (NIHP2)

ENQUÊTE SUR LE TERRAIN Ischémie et reperfusion (I/R) - les lésions tissulaires provoquées contribuent à la morbidité et à la mortalité. En transplantation d'organes, c'est un défi majeur. Le déséquilibre entre l'offre et la demande métaboliques au sein de l'organe ischémique entraîne une hypoxie tissulaire et un dysfonctionnement microvasculaire. La reperfusion suivante améliore l'activation des réponses immunitaires innées et adaptatives entraînant un programme de mort cellulaire.

Un endothélium endommagé augmente le risque de rejet d'allogreffe dans l'année suivant la transplantation et un rejet traité par médicament augmente le risque de rejet chronique et de mortalité à cinq ans. Une meilleure préservation de l'endothélium des artères coronaires est donc essentielle pour obtenir un meilleur résultat à court et à long terme pour les patients transplantés.

La conservation standard du cœur avant la transplantation consiste en un stockage ischémique froid du cœur. Des études cliniques ont montré que le risque de mortalité augmente fortement avec l'allongement du temps d'ischémie de l'allogreffe au-delà de quatre heures. Pour chaque heure supplémentaire, le risque de mortalité augmente de 25% la première année. Différentes solutions de préservation cardioplégique myocardique et machines de perfusion ex-vivo ont été développées. Malgré certains résultats expérimentaux prometteurs, aucune différence constante dans les résultats n'a été trouvée. Notre première étude pilote chez l'homme, comprenant 6 cas de NIHP, montre la faisabilité de l'appareil et fournit les premiers éléments de preuve que les machines améliorent les résultats de la transplantation cardiaque. Cependant, comme ces résultats sont basés sur une conception d'étude non randomisée avec quelques patients, une étude randomisée est nécessaire pour garantir l'effet.

BUT ET OBJECTIFS Le but de cette étude est de comparer une nouvelle méthode de pointe de préservation cardiaque non ischémique (NIHP), sur la fonction d'allogreffe cardiaque, les épisodes de rejet et la qualité de vie, avec le stockage statique ischémique froid standard ( SCS) méthode des cœurs de donneurs dans la transplantation cardiaque adulte.

CONCEPTION DE L'ÉTUDE L'étude est un essai clinique multicentrique, prospectif, randomisé, ouvert, en aveugle et contrôlé. L'étude attribuera au hasard des patients éligibles à la transplantation d'un cœur de donneur conservé avec une nouvelle méthode de perfusion ex vivo (NIHP) ou le stockage statique à froid standard (SCS). L'étude sera réalisée à l'hôpital universitaire de Skane, à l'hôpital universitaire de Karolinska, à l'hôpital universitaire de Linköping et à l'hôpital universitaire d'Uppsala, qui couvrent les deux tiers de la population suédoise. Les patients répertoriés dans ces centres seront transplantés à l'hôpital universitaire de Skane, puis renvoyés dans leur centre pour des soins post-transplantation. La collecte des données, l'analyse statistique et la présentation des résultats se feront selon les critères CONSORT. Les principaux résultats seront rapportés en intention de traiter.

Population PICO : Patients adultes atteints d'insuffisance cardiaque terminale éligibles à une transplantation cardiaque.

Intervention : receveur transplanté avec un cœur de donneur conservé à l'aide du NIHP. Témoin : receveur transplanté avec un cœur de donneur conservé par SCS. Résultat : survie, rejet, fonction du greffon et qualité de vie.

PLAN D'ANALYSE STATISTIQUE Populations à analyser L'ensemble d'analyse complet sera composé de tous les patients randomisés. Suivant le principe de l'intention de traiter, les patients seront analysés selon les méthodes de conservation (NIHP et SCS, respectivement) auxquelles ils ont été assignés lors de la randomisation. Les variables d'efficacité seront analysées sur la base de tous les patients randomisés en tant que population primaire.

Données démographiques du patient/autres caractéristiques de base La valeur de base est définie comme la dernière évaluation non manquante avant la transplantation. Des statistiques sommaires seront fournies par groupe de traitement pour les caractéristiques démographiques et de base, y compris l'âge, le sexe, le poids, la taille, l'indice de masse corporelle (IMC), le diagnostic, l'hospitalisation antérieure, le besoin de soutien inotrope avant la greffe et/ou ECMO, CK-MB , TnI, proBNP et signes vitaux. Les variables continues seront résumées en utilisant n, moyenne, écart type, médiane, minimum et maximum. Les variables catégorielles seront résumées en utilisant la fréquence et le pourcentage. La différence entre les groupes de traitement sera comparée à l'aide du test du chi carré pour les variables catégorielles ou à l'aide du test U de Mann-Whitney pour les variables continues. Les valeurs de p seront fournies à des fins descriptives et ne seront pas considérées comme définissant une base formelle pour déterminer les facteurs à inclure dans les modèles statistiques.

Analyse de la variable principale d'efficacité et des résultats L'objectif principal de cette étude est d'évaluer la survie sans rejet d'allogreffe et re-transplantation après transplantation cardiaque en comparant deux méthodes de conservation (NIHP versus SCS).

Les variables de temps jusqu'à l'événement (variable d'efficacité primaire) seront analysées à l'aide du modèle de risque proportionnel de Cox. Le rapport de risques estimé et l'intervalle de confiance bilatéral correspondant à 95 % seront fournis. Un test de log-rank supplémentaire sera effectué. La fonction de survie pour chaque groupe de traitement sera estimée par la méthode de Kaplan-Meier et les courbes de Kaplan-Meier seront présentées. La fréquence et le pourcentage de patients qui atteignent le critère composite principal seront fournis par groupe de traitement pour la population.

Analyse des variables et résultats secondaires d'efficacité, exploratoires et de sécurité , la fonction immédiate du greffon, la qualité de vie et les événements indésirables graves. De plus, nous analyserons la fonction rénale postopératoire (clairance minimale de la créatinine, besoin de CRRT), la fonction hépatique postopératoire (ASAT, ALAT), la fonction pulmonaire postopératoire (heures sous ventilateur), SAE, le temps sans amélioration de l'activité physique, l'utilisation des ressources (durée de séjour et nombre de visites chez un professionnel de la santé).

Les variables continues (cTnI, CK-MB, score inotrope, clairance minimale de la créatinine, heures de ventilation, activité physique (utilisation de calories), durée du séjour et nombre de visites chez un professionnel de la santé, indice EQ-5D et EQ VAS) seront analysées en utilisant le test U de Mann-Witney. De plus, la valeur de référence de la variable correspondante peut être incluse comme covariable, le cas échéant. L'effet estimé du traitement et l'intervalle de confiance à 95 % correspondant seront fournis.

Les variables binaires (dysfonctionnement primaire du greffon, FEVG < 40 %, RVEF < 40 %, événements indésirables graves) seront analysées par régression logistique. De plus, la valeur de référence de la variable correspondante peut être incluse comme covariable, le cas échéant. L'effet estimé du traitement et l'intervalle de confiance à 95 % correspondant seront fournis. Le système descriptif EQ-5D sera analysé en utilisant le test χ2 et le test exact de Fisher.

SÉCURITÉ L'évaluation de la sécurité sera basée principalement sur la fréquence des événements indésirables et des anomalies de laboratoire. D'autres données de sécurité seront résumées, le cas échéant. Les données de laboratoire seront résumées en présentant des tableaux de décalage utilisant des plages normales étendues (de la valeur de référence à la valeur post-base la plus extrême), en présentant des statistiques récapitulatives des données brutes et des changements par rapport aux valeurs de référence (moyenne, médianes, écarts-types, plages). Une évaluation intermédiaire des 10 premiers patients du groupe d'intervention sera effectuée lorsqu'ils auront tous passé 30 jours après la greffe ou auront expiré.