Ikke-iskemisk hjertebevaring versus standard kjølelagring ved menneskelig hjertetransplantasjon (NIHP2)

UNDERSØKELSE AV FELT Iskemi og reperfusjon (I/R) - fremkalt vevsskade bidrar til sykelighet og dødelighet. Ved organtransplantasjon er det en stor utfordring. Ubalansen i metabolsk tilbud og etterspørsel i det iskemiske organet resulterer i vevshypoksi og mikrovaskulær dysfunksjon. Følgende reperfusjon forbedrer aktiveringen av medfødte og adaptive immunresponser som resulterer i et celledødsprogram.

Et skadet endotel øker risikoen for allograftavstøtning innen 1 år etter transplantasjon, og en medikamentbehandlet avstødning øker risikoen for kronisk avstøtning og fem års dødelighet. En forbedret bevaring av endotelet i koronararteriene er derfor medvirkende til å oppnå et forbedret kort- og langtidsresultat for de transplanterte pasientene.

Standard hjertekonservering før transplantasjon består av kald iskemisk lagring av hjertet. Kliniske studier har vist at dødelighetsrisikoen øker kraftig med utvidelse av allotransplantatets iskemiske tid over fire timer. For hver ekstra time øker dødelighetsrisikoen med 25 % det første året. Ulike myokard-kardioplegiske konserveringsløsninger og ex-vivo perfusjonsmaskiner er utviklet. Til tross for noen lovende eksperimentelle resultater, har ingen konsistente forskjeller i utfall blitt funnet. Vår første-i-mann-pilotstudie, inkludert 6 NIHP-tilfeller, viser enhetens gjennomførbarhet og gir de første bevisene på at maskiner forbedrer resultatet av hjertetransplantasjon. Men siden disse resultatene er basert på et ikke-randomisert studiedesign med noen få pasienter, er det nødvendig med en randomisert studie for å sikre effekten.

FORMÅL OG MÅL Hensikten med denne studien er å sammenligne en ny, avansert metode for ikke-iskemisk hjertebevaring (NIHP) på hjerteallograftfunksjon, avstøtningsepisoder og livskvalitet, med standard iskemisk kald statisk lagring ( SCS) metode for donorhjerter ved hjertetransplantasjon hos voksne.

STUDIEDESIGN Studien er en multisenter, prospektiv, randomisert, åpen, blindet endepunkt, kontrollert klinisk studie. Studien vil tilfeldig tildele kvalifiserte pasienter som skal transplanteres med et donorhjerte bevart med enten en ny ex-vivo perfusjonsmetode (NIHP) eller standard kald statisk lagring (SCS). Studien skal utføres ved Skåne universitetssykehus, Karolinska universitetssykehuset, Linköpings universitetssykehus og Uppsala universitetssykehus, som dekker to tredjedeler av befolkningen i Sverige. Pasienter oppført ved disse sentrene vil bli transplantert ved Skåne universitetssykehus og deretter returnert til senteret sitt for behandling etter transplantasjon. Datainnsamling, statistisk analyse og presentasjon av resultater vil bli gjort i henhold til CONSORT-kriteriene. Hovedresultatene vil bli rapportert på grunnlag av intensjon om å behandle.

PICO-populasjon: Voksne pasienter med hjertesvikt i sluttstadiet som er kvalifisert for hjertetransplantasjon.

Intervensjon: Mottaker transplantert med et donorhjerte konservert ved bruk av NIHP. Kontroll: Mottaker transplantert med et donorhjerte konservert ved bruk av SCS. Utfall: Overlevelse, avvisning, graftfunksjon og livskvalitet.

STATISTISK ANALYSEPLAN Populasjoner for analyse Hele analysesettet vil bestå av alle randomiserte pasienter. Etter intent-to-treat-prinsippet vil pasienter bli analysert i henhold til konserveringsmetodene (henholdsvis NIHP og SCS) som de ble tildelt ved randomisering. Effektvariabler vil bli analysert basert på alle randomiserte pasienter som primærpopulasjon.

Pasientdemografi/andre baseline-karakteristikker. Baseline-verdi er definert som den siste ikke-manglende vurderingen før transplantasjonen. Sammendragsstatistikk vil bli gitt etter behandlingsgruppe for demografi og baseline-karakteristikker, inkludert alder, kjønn, vekt, høyde, kroppsmasseindeks (BMI), diagnose, tidligere sykehusinnleggelse, behov for inotrop støtte før transplantasjon og/eller ECMO, CK-MB , TnI, proBNP og vitale tegn. Kontinuerlige variabler vil bli oppsummert med n, gjennomsnitt, standardavvik, median, minimum og maksimum. Kategoriske variabler vil bli oppsummert ved bruk av frekvens og prosent. Forskjellen mellom behandlingsgruppene vil sammenlignes ved hjelp av Chi-square-testen for kategoriske variabler eller ved bruk av Mann-Whitney U-test for kontinuerlige variabler. P-verdiene vil bli gitt for beskrivende formål og vil ikke anses å definere noe formelt grunnlag for å bestemme faktorer som skal inkluderes i statistiske modeller.

Analyse av den primære effektvariabelen og utfall. Hovedmålet med denne studien er å evaluere overlevelsen fri for allograftavstøtning og retransplantasjon etter hjertetransplantasjon ved å sammenligne to konserveringsmetoder (NIHP versus SCS).

Tid-til-hendelsesvariabler (primær effektvariabel) vil bli analysert ved bruk av Cox proporsjonal faremodell. Det estimerte fareforholdet og det tilsvarende tosidige 95 % konfidensintervallet vil bli gitt. En supplerende log-rank test vil bli utført. Overlevelsesfunksjon for hver behandlingsgruppe vil bli estimert ved Kaplan-Meier-metoden og Kaplan-Meier-kurvene vil bli presentert. Frekvensen og prosentandelen av pasienter som når det primære sammensatte endepunktet vil bli gitt etter behandlingsgruppe for populasjonen.

Analyse av sekundære effektivitets-, eksplorasjons- og sikkerhetsvariabler og -resultater. De sekundære formålene med denne studien er å teste om den nye konserveringsteknikken (NIHP) er overlegen standard konserveringsteknikk (SCS) ved I/R-skade (cTnI og CK-MB) , umiddelbar graftfunksjon, QoL og alvorlige bivirkninger. Videre vil vi analysere postoperativ nyrefunksjon (minimum kreatininclearance, behov for CRRT), postoperativ leverfunksjon (ASAT, ALAT), postoperativ lungefunksjon (timer i respirator), SAE, tid til ingen bedring i fysisk aktivitet, ressursutnyttelse (lengde) opphold, og antall besøk til profesjonell helsetjeneste).

Fortsetter variabler (cTnI, CK-MB, inotrop score, minimum kreatininclearance, timer med respirator, fysisk aktivitet (kaloribruk), liggetid og antall besøk til profesjonell helsetjeneste, EQ-5D indeks og EQ VAS) vil bli analysert ved hjelp av Mann-Witney U-test. I tillegg kan grunnlinjeverdien til den tilsvarende variabelen inkluderes som en kovariat hvis det er aktuelt. Den estimerte behandlingseffekten og det tilsvarende tosidige 95 % konfidensintervallet vil bli gitt.

Binære variabler (primær graftdysfunksjon, LVEF<40 %, RVEF<40 %, alvorlige uønskede hendelser) vil bli analysert ved hjelp av logistisk regresjon. I tillegg kan grunnlinjeverdien til den tilsvarende variabelen inkluderes som en kovariat hvis det er aktuelt. Den estimerte behandlingseffekten og det tilsvarende tosidige 95 % konfidensintervallet vil bli gitt. EQ-5D beskrivende system vil bli analysert ved å bruke χ2-test og Fishers eksakte test.

SIKKERHET Vurderingen av sikkerhet vil primært være basert på hyppigheten av uønskede hendelser og laboratorieavvik. Andre sikkerhetsdata vil bli oppsummert etter behov. Laboratoriedata vil bli oppsummert ved å presentere skifttabeller ved å bruke utvidede normalområder (grunnlinje til mest ekstrem post-baseline verdi), ved å presentere oppsummerende statistikk over rådata og endring fra baseline verdier (gjennomsnitt, medianer, standardavvik, områder). En foreløpig vurdering av de første 10 pasientene i intervensjonsgruppen vil bli utført når alle har passert 30 dager etter transplantasjon eller utløpt.