研究通过添加蛋白酶体抑制剂伊沙佐米增强 TAK-659 在复发/难治性 AML 中的作用

纳入标准：

• 用于发布个人健康信息的书面知情同意书和 HIPAA 授权。 注意：HIPAA 授权可能包含在知情同意中或单独获得。
• 同意时年满 18 岁的男性或女性患者。
• 患者必须诊断为原发性或继发性 AML 并伴有复发或难治性疾病（WHO 更新 2016，[34]），急性早幼粒细胞白血病或复杂核型或 7 号单体（或包含 7 号单体）预计没有标准疗法根据治疗医师的临床判断或拒绝标准疗法的患者导致持久缓解。
• 必须通过以下方式提交下一代测序 (NGS) 测试：1)（首选）已提交来自 Foundation One、Mayo、Tempus、Quest、ARUP 或机构 CLIA 认证实验室的肿瘤样本用于商业骨髓 NGS 和/或 2)在筛选期间获得骨髓抽吸物，以提交给 Foundation One、Mayo、Tempus、Quest、ARUP 或机构 CLIA 认证的实验室，并作为护理标准进行订购。 如果骨髓抽吸失败，可以用带有循环母细胞的外周血样本代替。 作为标准治疗的一部分进行的关于肿瘤细胞遗传学和/或突变检测（例如，FLT-3 和 NGS）的筛查报告将记录在研究数据库中，或者如果之前没有，则在筛查时获得。
• 患者疾病的特征必须是存在/不存在来自 FDA 批准的供应商的 Flt3ITD/TKD 突变（例如 实验室PMM）。

• 此外，研究第 2 阶段的患者必须满足以下条件：

  • 如果患者复发/难治，必须接受不超过 2 种既往化疗方案。 使用相同方案的再诱导或干细胞移植将不被视为单独的方案。
  • 患者之前不得接触过任何研究中的 Flt3 抑制剂（允许使用米哚妥林或吉替尼）
• 东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态 0-2
• 由主治医师确定的预期寿命超过 3 个月。

• 女性患者：

  • 筛查访视前已绝经至少 1 年，或
  • 手术无菌，或
  • 如果他们有生育能力，同意同时采用 2 种有效的避孕方法，从签署知情同意书到最后一次服用研究药物后 180 天，或
  • 同意实行真正的禁欲，前提是符合受试者的首选和通常的生活方式。 周期性禁欲[例如，日历、排卵、症状热、排卵后方法]、戒断、仅杀精子剂和哺乳期闭经不是可接受的避孕方法。 女用和男用避孕套不应一起使用。）
  • 同意在本研究过程中或接受最后一剂研究药物后 180 天不捐献卵子 (ova)。

• 男性患者，即使进行了手术绝育（即输精管结扎术后状态），他们：

  • 同意在整个研究治疗期间和最后一剂研究药物后的 180 天内采取有效的屏障避孕措施，或
  • 同意实行真正的禁欲，前提是这符合受试者的首选和通常的生活方式。 （定期禁欲[例如，女性伴侣的日历、排卵、症状体温、排卵后方法]和戒断是不可接受的避孕方法。 女用和男用避孕套不应一起使用。）
  • 同意在本研究过程中或在接受最后一剂研究药物后 180 天内不捐献精子。
• 在执行任何不属于标准医疗护理的研究相关程序之前，必须给出自愿的书面同意，并理解患者可以随时撤回同意，而不影响未来的医疗护理
• 在没有快速进展的疾病的情况下，从先前的全身抗癌治疗到 TAK-659/Ixazomib 给药时间的间隔对于细胞毒性药物（羟基脲除外）应至少为 2 周，或对于非细胞毒性药物至少为 5 个半衰期，并且患者必须已经从这些疗法的急性毒性中恢复过来。 服用羟基脲的患者可能会被纳入研究，并且在参与本研究的前 21 天可能会继续服用羟基脲。 注意：对于白细胞计数 >50,000/uL 的患者，羟基脲可用于在进入研究前控制循环白血病原始细胞计数水平，并且如果需要，在前 21 天接受 TAK-659 治疗时同时使用学习的日子。
• 研究所需的合适静脉通路 - 需要采血和输血支持。
• 展示方案中定义的足够器官功能；在注册前 28 天内获得所有筛选实验室。

排除标准：

• 临床活动性中枢神经系统白血病。
• 正在哺乳和哺乳的女性患者（注意：母亲在研究期间接受治疗时不能储存母乳以备将来使用）
• 筛选期间血清妊娠试验阳性或研究药物首次给药前第 1 天尿妊娠试验阳性的女性患者。
• 研究者认为可能危及患者安全或干扰研究目标的任何严重的医学或精神疾病，包括药物滥用或酒精滥用。
• 在研究治疗的首次给药前使用研究药物的既往治疗 ≤ 21 天或 ≤ 5 个半衰期（以较短者为准）。 从先前的研究性治疗到开始方案治疗应至少间隔 10 天。
• 根据 NCI CTCAE (v5) 的 2 级或更高级别的先前化学疗法的持续临床显着毒性。
• 在首次给予 TAK-659/Ixazomib 后 60 天内接受 HSCT；具有临床意义的移植物抗宿主病 (GVHD)，需要在筛查时进行 HSCT 后持续的免疫抑制治疗（允许对持续的皮肤 GVHD 使用局部类固醇）。
• 研究药物首次给药前 10 天内需要静脉内 (IV) 抗生素、抗真菌或抗病毒治疗或其他严重感染的活动性全身感染。
• 在研究药物首次给药前 14 天内进行过大手术，并且尚未从手术并发症中完全恢复。
• 在研究治疗的首次给药前不到 2 周进行过放疗，或尚未从放疗的急性毒性作用中恢复。
• 已知人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性。
• 已知乙型肝炎表面抗原阳性，或已知或疑似活动性丙型肝炎感染（不需要检测）。

• 任何以下心血管疾病：

  • 开始研究药物前 6 个月内发生急性心肌梗死。
  • 纽约心脏协会 III 级或 IV 级心力衰竭的当前或历史（参见研究程序手册 [SPM]）。
  • 当前不受控制的心血管疾病的证据，包括心律失常、心绞痛、肺动脉高压，或急性缺血或主动传导系统异常的心电图证据。
  • 在筛选期间，Fridericia 在 12 导联心电图上校正 QT 间期 (QTcF) >450 毫秒 (msec)（男性）或 >475 毫秒（女性）。
  • 12 导联心电图异常，包括但不限于节律和间隔的变化，经主治医师认为具有临床意义。
• 已知的胃肠道 (GI) 疾病或 GI 程序可能会干扰口服吸收或对研究药物的耐受性，包括吞咽困难的药片、腹泻 > I 级，尽管支持治疗。

• 在下面指定的时间范围内使用或食用以下任何药物、补充剂或食物/饮料，它们是 P-gp 的抑制剂或诱导剂或 CYP3A 的强可逆抑制剂或诱导剂。 请注意，在研究期间不允许使用或消耗这些物质。

  • P-gp 抑制剂和/或 CYP3A 的强可逆抑制剂在抑制剂半衰期的 5 倍以内（如果已知合理的半衰期估计值），或 7 天内（如果合理的半衰期估计值未知），之前第一剂研究药物。 一般来说，在研究期间不允许使用这些药物，除非在必须处理 AE 的情况下。 有关基于 FDA 草案 DDI 指南的强 CYP3A 可逆抑制剂和/或 Pgp 抑制剂的非详尽列表，请参阅 SPM。
  • 强 CYP3A 机制抑制剂或强 CYP3A 诱导剂和/或 P-gp 诱导剂在研究药物首次给药前 7 天内，或抑制剂或诱导剂半衰期的 5 倍（以较长者为准）内。 然而，如果患者有强烈的真菌预防指征，则建议使用中度 CYP3A 抑制剂氟康唑或异伏康唑（霉菌活性）进行预防，并且 TAK-659 剂量应减少至 60 毫克，同时加强对毒性的审查。 同样，如果患者在使用 TAK-659/Ixazomib 组合进行有效干预期间发生真菌感染，则应使用异伏康唑（霉菌活性），同时加强对毒性的审查。 一般来说，不建议在研究期间使用这些药物，除非必须处理此类 AE，并且 TAK-659/Ixazomib 组合的间歇方案不会预防严重的中性粒细胞减少症。 有关基于 FDA DDI 指南草案的强 CYP3A 机制抑制剂或强 CYP3A 诱导剂和/或 P-gp 诱导剂的非详尽列表，请参阅 SPM。
  • 在研究药物首次给药前 5 天内进食含有葡萄柚的食物或饮料。
• 研究所需的血液采样缺乏合适的静脉通路。
• 在研究登记前 2 年内被诊断或治疗另一种恶性肿瘤，或先前被诊断患有另一种恶性肿瘤并且有任何残留疾病的证据。 患有非黑色素瘤皮肤癌或任何类型的原位癌的患者如果已接受完全切除术，则不排除在外。
• 患者有 3 级周围神经病变，或在筛选期间临床检查有 2 级疼痛。
• 已知对任何研究药物、它们的类似物或任何药物的各种制剂中的赋形剂过敏。