Vizsgálat a TAK-659 hatás fokozására kiújult/refrakter AML-ben ixazomib proteaszóma-inhibitor hozzáadásával

Bevételi kritériumok:

• Írásbeli beleegyezés és HIPAA engedély a személyes egészségügyi adatok kiadásához. MEGJEGYZÉS: A HIPAA engedély szerepelhet a tájékozott hozzájárulásban, vagy külön is beszerezhető.
• Férfi vagy nőbetegek 18 éves vagy idősebbek a beleegyezés időpontjában.
• A betegeknél primer vagy másodlagos AML-t kell diagnosztizálni relapszusos vagy refrakter betegséggel (WHO frissítés, 2016, [34]), kivéve az akut promielocitás leukémiát vagy a 7-es komplex kariotípust vagy monoszómiát (vagy 7-es monoszómiát tartalmazó), akiknél nem várható standard terápia. tartós remissziót eredményez a kezelőorvos klinikai megítélése szerint, vagy olyan betegnél, aki megtagadja a szokásos terápiákat.
• Be kell jelentkeznie a következő generációs szekvenálási (NGS) vizsgálatra: 1) (előnyben részesített) a Foundation One, Mayo, Tempus, Quest, ARUP vagy egy intézményi CLIA-tanúsítvánnyal rendelkező laboratóriumtól származó daganatminta benyújtása kereskedelmi mieloid NGS-hez és/vagy 2) csontvelő-leszívás beszerzése a szűrés során a Foundation One, Mayo, Tempus, Quest, ARUP vagy intézményi CLIA-tanúsítvánnyal rendelkező laboratóriumba történő benyújtáshoz, és standard ellátásként rendelhető meg. Ha a csontvelő-aspiráció sikertelen, keringő blastokkal ellátott perifériás vérminta helyettesíthető. A standard ellátás részeként végzett tumorcitogenetikai és/vagy mutációs vizsgálatokról (pl. FLT-3 és NGS) vonatkozó szűrési jelentéseket rögzítjük a vizsgálati adatbázisban, vagy a szűrés időpontjában beszerezzük, ha korábban nem álltak rendelkezésre.
• A beteg betegségét az FDA által jóváhagyott szállítótól származó Flt3ITD/TKD mutáció jelenlétére/hiányára kell jellemezni (pl. LabPMM).

• Ezenkívül a vizsgálat 2. fázisában részt vevő betegeknek meg kell felelniük a következőknek:

  • Ha a betegek visszaestek/rezisztensek, legfeljebb 2 korábbi kemoterápiás kezelésnek kell részesülniük. Az ugyanazzal a kezelési renddel történő újraindukció vagy az őssejt-transzplantáció nem tekinthető külön kezelési rendnek.
  • A betegek nem részesülhetnek előzetesen semmilyen vizsgálati Flt3-gátlóval (midostaurin vagy gilteritinib megengedett)
• Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota 0-2
• A kezelőorvos által meghatározott várható élettartam 3 hónapnál hosszabb.

• Női betegek, akik:

  • A szűrővizsgálat előtt legalább 1 évvel posztmenopauzában vannak, VAGY
  • műtétileg sterilek, VAGY
  • Ha fogamzóképes korúak, vállalják, hogy 2 hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak egyidejűleg, a beleegyezés aláírásától a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 180 napig, vagy
  • Fogadjon bele a valódi absztinencia gyakorlásába, ha az összhangban van az alany preferált és szokásos életmódjával. Az időszakos absztinencia [pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek], elvonás, csak spermicidek és laktációs amenorrhoea nem elfogadható fogamzásgátlási módszerek. A női és férfi óvszert nem szabad együtt használni.)
  • Fogadják el, hogy nem adományoznak petesejteket a vizsgálat ideje alatt vagy 180 nappal azután, hogy megkapták az utolsó adag vizsgálati gyógyszert.

• Férfi betegek, még akkor is, ha műtétileg sterilizáltak (azaz vazektómia utáni állapot), akik:

  • beleegyezik abba, hogy hatékony akadálymentes fogamzásgátlást gyakorol a teljes vizsgálati kezelési időszak alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 180 napig, vagy
  • Fogadjon bele a valódi absztinencia gyakorlásába, ha ez összhangban van az alany preferált és szokásos életmódjával. (Az időszakos absztinencia [pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek a női partner számára] és az elvonás nem elfogadható fogamzásgátlási módszer. A női és férfi óvszert nem szabad együtt használni.)
  • Fogadják el, hogy nem adnak spermát a vizsgálat ideje alatt, illetve a vizsgálati gyógyszer utolsó adagjának beadását követő 180 napon belül.
• Önkéntes írásos beleegyezést kell adni minden olyan vizsgálattal kapcsolatos eljárás elvégzése előtt, amely nem része a szokásos orvosi ellátásnak, azzal a tudattal, hogy a beleegyezését a beteg bármikor visszavonhatja a jövőbeni orvosi ellátás sérelme nélkül.
• Gyorsan progresszív betegség hiányában a korábbi szisztémás rákellenes kezelés és a TAK-659/Ixazomib beadása közötti intervallumnak legalább 2 hétnek kell lennie citotoxikus szerek (a hidroxi-karbamid kivételével), vagy legalább 5 felezési időnek nem citotoxikus szerek esetében, és a betegeknek fel kell gyógyulniuk ezen terápiák akut toxicitásaiból. A hidroxi-karbamidot szedő betegek bevonhatók a vizsgálatba, és folytathatják a hidroxi-karbamid kezelését az első 21 napban, amíg részt vesznek ebben a vizsgálatban. MEGJEGYZÉS: Azoknál a betegeknél, akiknek fehérvérsejtszáma >50 000/uL, hidroxi-karbamid alkalmazható a keringő leukémiás blasztsejtek számának szabályozására a vizsgálatba való belépés előtt, és szükség esetén egyidejűleg a TAK-659 kezelés alatt az első 21 évben a tanulás napjai.
• Megfelelő vénás hozzáférés a vizsgálathoz szükséges vérvételhez és transzfúziós támogatáshoz.
• A jegyzőkönyvben meghatározott megfelelő szervműködés bizonyítása; minden szűrőlaboratóriumot be kell szerezni a regisztrációt megelőző 28 napon belül.

Kizárási kritériumok:

• Klinikailag aktív központi idegrendszeri leukémia.
• Szoptató és szoptató nőbetegek (MEGJEGYZÉS: az anyatej nem tárolható későbbi felhasználásra, amíg az anyát a vizsgálat alatt kezelik)
• Nőbetegek, akiknél pozitív a szérum terhességi teszt a szűrési időszak alatt vagy a vizelet terhességi tesztje a vizsgálati gyógyszer első adagja előtti 1. napon.
• Bármilyen súlyos orvosi vagy pszichiátriai betegség, beleértve a kábítószerrel vagy alkohollal való visszaélést, amely a vizsgáló véleménye szerint potenciálisan veszélyeztetheti a beteg biztonságát vagy megzavarhatja a vizsgálat céljait.
• Vizsgálati szerekkel végzett előzetes kezelés ≤ 21 nap vagy ≤ 5 felezési idő (amelyik rövidebb) a vizsgálati kezelés első adagja előtt. Legalább 10 napnak kell eltelnie az előzetes vizsgálati terápia és a protokollterápia megkezdése között.
• Folyamatos klinikailag jelentős toxicitás a korábbi kemoterápiából, amely 2. fokozatú vagy magasabb az NCI CTCAE szerint (v5).
• HSCT kézhezvétele a TAK-659/Ixazomib első adagját követő 60 napon belül; klinikailag jelentős graft versus-host betegség (GVHD), amely folyamatos immunszuppresszív terápiát igényel a HSCT után a szűrés időpontjában (a helyi szteroidok alkalmazása a folyamatban lévő bőr GVHD esetén megengedett).
• Aktív, szisztémás fertőzés, amely intravénás (IV) antibiotikus, gombaellenes vagy vírusellenes terápiát igényel, vagy más súlyos fertőzés a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 10 napon belül.
• A vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 14 napon belül végrehajtott nagy műtét, és nem gyógyultak fel teljesen a műtétből származó szövődményekből.
• Sugárkezelés kevesebb mint 2 héttel a vizsgálati kezelés első dózisa előtt, vagy nem gyógyultak meg a sugárkezelés akut toxikus hatásaiból.
• Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) pozitív.
• Ismert hepatitis B felületi antigén pozitív, vagy ismert vagy feltételezett aktív hepatitis C fertőzés (teszt nem szükséges).

• Az alábbi szív- és érrendszeri állapotok bármelyike:

  • Akut szívinfarktus a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt 6 hónapon belül.
  • A New York Heart Association III. vagy IV. osztályú szívelégtelenségének jelenlegi vagy története (lásd a vizsgálati eljárások kézikönyvét [SPM]).
  • Jelenlegi, ellenőrizetlen szív- és érrendszeri állapotok bizonyítéka, beleértve a szívritmuszavarokat, anginát, pulmonális hipertóniát, vagy az akut ischaemia vagy az aktív vezetési rendszer rendellenességeinek elektrokardiográfiás bizonyítéka.
  • Fridericia korrigált QT-intervallum (QTcF) >450 msec (msec) (férfiak) vagy >475 msec (nők) egy 12 elvezetéses EKG-n a szűrési időszakban.
  • A 12 elvezetéses EKG eltérései, beleértve, de nem kizárólagosan, a ritmusban és az intervallumokban bekövetkező változásokat, amelyek a kezelőorvos véleménye szerint klinikailag jelentősnek minősülnek.
• Ismert gyomor-bélrendszeri (GI) betegség vagy GI-eljárás, amely megzavarhatja a vizsgált gyógyszerek szájon át történő felszívódását vagy toleranciáját, beleértve a tabletták lenyelési nehézségeit, hasmenést > I. fokozatú szupportív terápia ellenére.

• Az alábbi gyógyszerek, étrend-kiegészítők vagy élelmiszerek/italok bármelyikének használata vagy fogyasztása, amelyek gátlók vagy induktorok a P-gp-nek, vagy erős reverzibilis inhibitorok vagy induktorok a CYP3A-nak az alább jelzett időkereten belül. Vegye figyelembe, hogy ezeknek az anyagoknak a használata vagy fogyasztása nem megengedett a vizsgálat során.

  • P-gp gátlók és/vagy erős reverzibilis CYP3A inhibitorok az inhibitor felezési idejének 5-szörösén belül (ha ismert a felezési idő ésszerű becslése), vagy 7 napon belül (ha nem ismert ésszerű felezési idő), a vizsgálati gyógyszer első adagja. Általánosságban elmondható, hogy ezeknek a szereknek a használata nem megengedett a vizsgálat során, kivéve azokat az eseteket, amikor egy AE-t kell kezelni. Lásd az SPM-et az erős CYP3A reverzibilis inhibitorok és/vagy Pgp gátlók nem kimerítő listájáért az FDA DDI útmutató tervezete alapján.
  • Erős CYP3A mechanizmuson alapuló inhibitorok vagy erős CYP3A induktorok és/vagy P-gp induktorok a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 7 napon belül, vagy az inhibitor vagy induktor felezési idejének ötszörösén belül (amelyik hosszabb). Ha azonban a betegnek erős indikációja van a gombás fertőzés megelőzésére, akkor a mérsékelt CYP3A-gátló, flukonazol vagy izovukonazol (penészellenes) megelőzése javasolt, és a TAK-659 adagját 60 mg-ra kell csökkenteni, a toxicitás fokozott ellenőrzése mellett. Hasonlóképpen, ha a betegnél gombás fertőzés alakul ki a TAK-659/Ixazomib kombinációval végzett produktív beavatkozás során, izovukonazolt (penészgomba-aktív) kell alkalmazni, a toxicitás fokozott ellenőrzése mellett. Általánosságban elmondható, hogy ezeknek a szereknek a használata nem javasolt a vizsgálat során, kivéve azokat az eseteket, amikor egy ilyen mellékhatást kezelni kell, és a TAK-659/Ixazomib kombináció szakaszos ütemezése nem akadályozza meg a mély neutropeniát. Lásd az SPM-et az erős CYP3A mechanizmuson alapuló inhibitorok vagy erős CYP3A induktorok és/vagy P-gp induktorok nem kimerítő listájáért az FDA DDI útmutató tervezete alapján.
  • Grapefruit tartalmú ételek vagy italok a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 5 napon belül.
• A vizsgálathoz szükséges vérvételhez megfelelő vénás hozzáférés hiánya.
• Más rosszindulatú daganatot diagnosztizáltak vagy kezeltek a vizsgálatba való felvétel előtt 2 éven belül, vagy korábban más rosszindulatú daganatot diagnosztizáltak, és maradvány betegségre utaló jelek vannak. A nem melanómás bőrrákban vagy bármilyen típusú in situ karcinómában szenvedő betegek nem zárhatók ki, ha teljes reszekción estek át.
• A betegnek 3. fokozatú perifériás neuropátiája van, vagy 2. fokozatú fájdalommal jár a klinikai vizsgálat során a szűrési időszak alatt.
• Ismert allergia a vizsgált gyógyszerek bármelyikére, analógjaikra vagy bármely ágens különböző készítményeiben lévő segédanyagra.