Tutkimus, joka lisää TAK-659:n vaikutusta uusiutuneessa/refraktaarisessa AML:ssä lisäämällä proteasomi-inhibiittoria iksatsomibia

Sisällyttämiskriteerit:

• Kirjallinen tietoinen suostumus ja HIPAA:n valtuutus henkilökohtaisten terveystietojen luovuttamiseen. HUOMAA: HIPAA-valtuutus voidaan sisällyttää tietoon annettuun suostumukseen tai hankkia erikseen.
• Mies- tai naispotilaat vähintään 18-vuotiaat suostumushetkellä.
• Potilailla on oltava diagnoosi primaarinen tai sekundaarinen AML, johon liittyy uusiutunut tai refraktorinen sairaus (WHO-päivitys 2016, [34]) muu kuin akuutti promyelosyyttinen leukemia tai monimutkainen karyotyyppi tai monosomia 7 (tai sisältää monosomiaa 7), joille ei ole odotettavissa standardihoitoja. johtaa pysyvään remissioon hoitavan lääkärin kliinisen arvion mukaan tai potilaaseen, joka kieltäytyy tavanomaisista hoidoista.
• On täytynyt osallistua seuraavan sukupolven sekvenssitestaukseen (NGS) seuraavien tekijöiden perusteella: 1) (suositus) toimitettuaan kasvainnäytteen kaupallista myeloidista NGS:ää varten Foundation Onesta, Mayosta, Tempuksesta, Questistä, ARUP:sta tai laitoksen CLIA-sertifioidusta laboratoriosta ja/tai 2) luuytimen aspiraatin hankkiminen seulonnan aikana Foundation One, Mayo, Tempus, Quest, ARUP tai institutionaaliseen CLIA-sertifioituun laboratorioon toimittamista varten ja tilataan hoidon vakiona. Jos luuytimen aspiraatio on epäonnistunut, voidaan korvata perifeerinen verinäyte, jossa on kiertäviä blasteja. Seulontaraportit kasvainten sytogeneettisistä ja/tai mutaatiomäärityksistä (esim. FLT-3 ja NGS), jotka on suoritettu osana hoidon standardia, tallennetaan tutkimustietokantaan tai hankitaan seulonnan yhteydessä, jos niitä ei ole aiemmin saatavilla.
• Potilaan sairaus on karakterisoitava Flt3ITD/TKD-mutaation esiintymisen/puuttumisen varalta FDA:n hyväksymältä toimittajalta (esim. LabPMM).

• Lisäksi tutkimuksen 2. vaiheen potilaiden on täytettävä seuraavat:

  • Jos potilaat ovat uusiutuneet/refraktorit, he eivät saa altistua enempää kuin kahdelle aiemmalle kemoterapia-ohjelmalle. Uudelleeninduktiota samalla hoito-ohjelmalla tai kantasolusiirtoa ei pidetä erillisenä hoito-ohjelmana.
  • Potilaat eivät saa olla aiemmin altistuneet millekään tutkittavalle Flt3-estäjille (midostauriini tai gilteritinibi ovat sallittuja)
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-2
• Elinajanodote yli 3 kuukautta hoitavan lääkärin määräämänä.

• Naispotilaat, jotka:

  • ovat postmenopausaalisilla vähintään 1 vuoden ennen seulontakäyntiä, TAI
  • ovat kirurgisesti steriilejä, TAI
  • Jos he ovat hedelmällisessä iässä, suostuvat käyttämään kahta tehokasta ehkäisymenetelmää samanaikaisesti tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta 180 päivään viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen, tai
  • Suostu harjoittelemaan todellista pidättymistä, kun se on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. Jaksottainen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät], vieroitus, vain siittiöiden torjunta-aineet ja laktaatiomenorrea eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Naisten ja miesten kondomeja ei tule käyttää yhdessä.)
  • Sopivat, ettet luovuta munia (munasoluja) tämän tutkimuksen aikana tai 180 päivää viimeisen tutkimuslääkeannoksen vastaanottamisen jälkeen.

• Miespotilaat, vaikka ne olisi steriloitu kirurgisesti (eli tila vasektomian jälkeen), jotka:

  • suostut käyttämään tehokasta esteehkäisyä koko tutkimushoitojakson ajan ja 180 päivää viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen, tai
  • Suostu harjoittelemaan todellista raittiutta, kun se on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. (Ajoittainen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireenmukaiset, postovulaatiomenetelmät naiskumppanille] ja vetäytyminen eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Naisten ja miesten kondomeja ei tule käyttää yhdessä.)
  • Sitoudut olemaan luovuttamatta siittiöitä tämän tutkimuksen aikana tai 180 päivän kuluessa viimeisen tutkimuslääkeannoksen vastaanottamisesta.
• Vapaaehtoinen kirjallinen suostumus on annettava ennen tutkimukseen liittyvän toimenpiteen suorittamista, joka ei ole osa tavanomaista lääketieteellistä hoitoa, sillä edellytyksellä, että potilas voi peruuttaa suostumuksensa milloin tahansa, sanotun kuitenkaan rajoittamatta tulevaa lääketieteellistä hoitoa.
• Nopeasti etenevän taudin puuttuessa aikavälin aikaisemmasta systeemisestä syöpähoidosta TAK-659/iksatsomibin antamiseen tulee olla vähintään 2 viikkoa sytotoksisten aineiden (muiden kuin hydroksiurean) osalta tai vähintään 5 puoliintumisaikaa ei-sytotoksisten aineiden osalta. ja potilaiden on oltava toipuneet näiden hoitojen akuutista toksisuudesta. Potilaat, jotka käyttävät hydroksiureaa, voidaan ottaa mukaan tutkimukseen, ja he voivat jatkaa hydroksiureahoitoa ensimmäiset 21 päivää osallistuessaan tähän tutkimukseen. HUOMAA: Potilaille, joiden valkosolujen määrä on > 50 000/ul, hydroksiureaa voidaan käyttää verenkierron leukeemisten blastisolujen määrän säätelyyn ennen tutkimukseen osallistumista ja tarvittaessa samanaikaisesti TAK-659-hoidon aikana ensimmäisten 21 opiskelupäiviä.
• Sopiva laskimopääsy tutkimuksen edellyttämään verinäytteenottoon ja verensiirtotukeen.
• Osoita riittävä elimen toiminta pöytäkirjassa määritellyllä tavalla; kaikki seulontalaboratoriot on hankittava 28 päivän sisällä ennen rekisteröintiä.

Poissulkemiskriteerit:

• Kliinisesti aktiivinen keskushermoston leukemia.
• Naispotilaat, jotka imettävät ja imettävät (HUOMAA: rintamaitoa ei voida säilyttää tulevaa käyttöä varten, kun äitiä hoidetaan tutkimuksen aikana)
• Naispotilaat, joilla on positiivinen seerumin raskaustesti seulontajakson aikana tai positiivinen virtsaraskaustesti päivänä 1 ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
• Mikä tahansa vakava lääketieteellinen tai psykiatrinen sairaus, mukaan lukien huumeiden tai alkoholin väärinkäyttö, joka voi tutkijan mielestä mahdollisesti vaarantaa potilaan turvallisuuden tai häiritä tutkimuksen tavoitteita.
• Aikaisempi hoito tutkimusaineilla ≤ 21 päivää tai ≤ 5 puoliintumisaikaa (sen mukaan kumpi on lyhyempi) ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Aikaisemmasta tutkimushoidosta protokollahoidon aloittamiseen tulee kulua vähintään 10 päivää.
• Jatkuva kliinisesti merkittävä toksisuus aikaisemmasta kemoterapiasta, joka on asteen 2 tai korkeampi NCI CTCAE:n mukaan (v5).
• HSCT:n vastaanotto 60 päivän sisällä ensimmäisestä TAK-659/Ixazomib-annoksesta; kliinisesti merkittävä graft versus-host -sairaus (GVHD), joka vaatii jatkuvaa immunosuppressiivista hoitoa HSCT:n jälkeen seulontahetkellä (paikallisten steroidien käyttö jatkuvassa ihon GVHD:ssä on sallittu).
• Aktiivinen, systeeminen infektio, joka vaatii suonensisäistä (IV) antibiootti-, sienilääke- tai viruslääkitystä tai muu vakava infektio 10 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
• Suuri leikkaus 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta, eivätkä he ole täysin toipuneet leikkauksen aiheuttamista komplikaatioista.
• Sädehoitoa alle 2 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta tai eivät ole toipuneet sädehoidon akuuteista toksisista vaikutuksista.
• Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiivinen.
• Tunnettu hepatiitti B -pinta-antigeenipositiivinen tai tunnettu tai epäilty aktiivinen hepatiitti C -infektio (testausta ei vaadita).

• Mikä tahansa seuraavista sydän- ja verisuonitiloista:

  • Akuutti sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
  • Nykyinen tai historiallinen New York Heart Associationin luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta (katso Study Procedures Manual [SPM]).
  • Todisteet nykyisistä kontrolloimattomista kardiovaskulaarisista sairauksista, mukaan lukien sydämen rytmihäiriöt, angina pectoris, keuhkoverenpainetauti tai elektrokardiografiset todisteet akuutista iskemiasta tai aktiivisen johtumisjärjestelmän poikkeavuuksista.
  • Fridericia korjasi QT-ajan (QTcF) >450 millisekuntia (ms) (miehet) tai >475 ms (naiset) 12-kytkentäisessä EKG:ssä seulontajakson aikana.
  • 12-kytkentäisen EKG:n poikkeavuudet, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, rytmin ja intervallien muutokset, joita hoitavan lääkärin mielestä pidetään kliinisesti merkittävinä.
• Tunnettu maha-suolikanavan (GI) sairaus tai maha-suolikanavan toimenpide, joka voi häiritä suun kautta tapahtuvaa imeytymistä tai tutkittavien lääkkeiden sietokykyä, mukaan lukien tablettien nielemisvaikeudet, ripuli > aste I tukihoidosta huolimatta.

• Minkä tahansa seuraavista lääkkeistä, ravintolisistä tai ruoista/juomista, jotka ovat P-gp:n estäjiä tai indusoijia tai vahvoja palautuvia CYP3A:n estäjiä tai indusoijia, käyttö tai nauttiminen alla ilmoitettujen aikarajojen sisällä. Huomaa, että näiden aineiden käyttö tai nauttiminen ei ole sallittua tutkimuksen aikana.

  • P-gp:n estäjät ja/tai voimakkaat reversiibelit CYP3A:n estäjät 5-kertaisen inhibiittorin puoliintumisajan sisällä (jos kohtuullinen puoliintumisaika on tiedossa) tai 7 päivän sisällä (jos kohtuullista puoliintumisaikaa ei tunneta), ennen kuin ensimmäinen annos tutkimuslääkettä. Yleensä näiden aineiden käyttö ei ole sallittua tutkimuksen aikana paitsi tapauksissa, joissa AE on hallittava. Katso SPM:stä täydellinen luettelo vahvoista palautuvista CYP3A-estäjistä ja/tai Pgp-estäjistä, jotka perustuvat FDA:n DDI-ohjeluonnokseen.
  • Vahvat CYP3A-mekanismiin perustuvat estäjät tai voimakkaat CYP3A-indusoijat ja/tai P-gp:n indusoijat 7 päivän sisällä tai 5-kertaisella inhibiittorin tai induktorin puoliintumisajalla (kumpi on pidempi) ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Jos potilaalla on kuitenkin vahva indikaatio sienien ehkäisyyn, kohtalaisia ​​CYP3A:n estäjiä flukonatsolia tai isovukonatsolia (homeaktiivista) suositellaan ehkäisyyn, ja TAK-659-annosta tulee pienentää 60 mg:aan sekä myrkyllisyyden tarkempaa valvontaa. Vastaavasti, jos potilaalle kehittyy sieni-infektio TAK-659/iksatsomibi-yhdistelmän tuottaman toimenpiteen aikana, isovukonatsolia (homeaktiivista) tulee käyttää sekä myrkyllisyyden tehostettua valvontaa. Yleensä näiden aineiden käyttöä ei suositella tutkimuksen aikana, paitsi tapauksissa, joissa tällainen haittavaikutus on hoidettava, eikä TAK-659/Ixatsomib yhdistelmän ajoittainen aikataulu estä syvää neutropeniaa. Katso SPM:stä ei-kattava luettelo vahvoista CYP3A-mekanismiin perustuvista estäjistä tai vahvoista CYP3A-indusoijista ja/tai P-gp-indusoijista FDA DDI-ohjeluonnoksen perusteella.
  • Greippiä sisältävä ruoka tai juoma 5 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
• Sopivan laskimon pääsyn puuttuminen tutkimuksen edellyttämää verinäytteenottoa varten.
• Jos henkilöllä on diagnosoitu tai hoidettu toinen pahanlaatuinen kasvain 2 vuoden sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista tai hänellä on aiemmin diagnosoitu toinen pahanlaatuinen kasvain ja hänellä on merkkejä jäännössairaudesta. Potilaita, joilla on ei-melanooma-ihosyöpä tai minkä tahansa tyyppinen karsinooma in situ, ei suljeta pois, jos heille on tehty täydellinen resektio.
• Potilaalla on asteen 3 perifeerinen neuropatia tai aste 2, johon liittyy kipua kliinisessä tutkimuksessa seulontajakson aikana.
• Tunnettu allergia mille tahansa tutkimuslääkkeelle, niiden analogeille tai apuaineille minkä tahansa aineen eri formulaatioissa.