Étude augmentant l'action du TAK-659 dans la LAM récidivante/réfractaire par l'ajout de l'inhibiteur du protéasome Ixazomib

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé écrit et autorisation HIPAA pour la divulgation de renseignements personnels sur la santé. REMARQUE : L'autorisation HIPAA peut être incluse dans le consentement éclairé ou obtenue séparément.
• Patients masculins ou féminins âgés de 18 ans ou plus au moment du consentement.
• Les patients doivent avoir un diagnostic de LAM primaire ou secondaire avec une maladie récidivante ou réfractaire (OMS mise à jour 2016, [34]) autre qu'une leucémie aiguë promyélocytaire, ou un caryotype complexe ou une monosomie 7 (ou contenant une monosomie 7) pour lesquels aucun traitement standard n'est prévu pour entraîner une rémission durable selon le jugement clinique du médecin traitant, ou chez un patient qui refuse les traitements standards.
• Doit avoir soumis un test de séquençage de nouvelle génération (NGS) en : 1) (de préférence) avoir soumis un échantillon de tumeur pour un NGS myéloïde commercial de Foundation One, Mayo, Tempus, Quest, ARUP ou un laboratoire institutionnel certifié CLIA et/ou 2) obtenir une aspiration de moelle osseuse lors du dépistage pour soumission à Foundation One, Mayo, Tempus, Quest, ARUP ou un laboratoire institutionnel certifié CLIA et commandé comme norme de soins. Si l'aspiration de la moelle osseuse a échoué, un échantillon de sang périphérique avec des blastes circulants peut être remplacé. Les rapports de dépistage sur la cytogénétique tumorale et/ou les tests de mutation (par exemple, FLT-3 et NGS) effectués dans le cadre de la norme de soins seront enregistrés dans la base de données de l'étude ou obtenus au moment du dépistage s'ils n'étaient pas disponibles auparavant.
• La maladie du patient doit être caractérisée pour la présence/l'absence de mutation Flt3ITD/TKD d'un fournisseur approuvé par la FDA (ex. LabPMM).

• De plus, les patients pour la phase 2 de l'étude doivent répondre aux critères suivants :

  • Les patients, s'ils sont en rechute/réfractaires, doivent avoir été exposés à au plus 2 schémas de chimiothérapie antérieurs. La réinduction avec le même régime ou la greffe de cellules souches ne sera pas considérée comme un régime distinct.
  • Les patients ne doivent pas avoir été exposés au préalable à des inhibiteurs expérimentaux de Flt3 (la midostaurine ou le giltéritinib sont autorisés)
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Espérance de vie supérieure à 3 mois déterminée par le médecin traitant.

• Patientes qui :

  • êtes ménopausée depuis au moins 1 an avant la visite de dépistage, OU
  • Sont chirurgicalement stériles, OU
  • S'ils sont en âge de procréer, accepter de pratiquer 2 méthodes de contraception efficaces en même temps, à partir du moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à 180 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, ou
  • Accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsqu'elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. L'abstinence périodique [p. ex., calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation], le sevrage, les spermicides uniquement et l'aménorrhée liée à l'allaitement ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Les préservatifs féminins et masculins ne doivent pas être utilisés ensemble.)
  • Accepter de ne pas donner d'ovules (ovules) au cours de cette étude ou 180 jours après avoir reçu leur dernière dose de médicament à l'étude.

• Patients de sexe masculin, même s'ils ont été stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire, état post-vasectomie), qui :

  • Accepter de pratiquer une contraception barrière efficace pendant toute la période de traitement de l'étude et jusqu'à 180 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, ou
  • Accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. (L'abstinence périodique [par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation pour la partenaire féminine] et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Les préservatifs féminins et masculins ne doivent pas être utilisés ensemble.)
  • Accepter de ne pas donner de sperme au cours de cette étude ou dans les 180 jours suivant la réception de la dernière dose du médicament à l'étude.
• Un consentement écrit volontaire doit être donné avant l'exécution de toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie des soins médicaux standard, étant entendu que le consentement peut être retiré par le patient à tout moment sans préjudice des soins médicaux futurs.
• En l'absence d'évolution rapide de la maladie, l'intervalle entre le traitement anticancéreux systémique antérieur et le moment de l'administration de TAK-659/Ixazomib doit être d'au moins 2 semaines pour les agents cytotoxiques (autres que l'hydroxyurée), ou d'au moins 5 demi-vies pour les agents non cytotoxiques, et les patients doivent avoir récupéré des toxicités aiguës de ces thérapies. Les patients sous hydroxyurée peuvent être inclus dans l'étude et peuvent continuer à prendre de l'hydroxyurée pendant les 21 premiers jours tout en participant à cette étude. REMARQUE : Pour les patients dont le nombre de globules blancs est > 50 000/uL, l'hydroxyurée peut être utilisée pour contrôler le niveau de numération des cellules blastiques leucémiques circulantes avant l'entrée dans l'étude et, si nécessaire, de manière concomitante pendant le traitement par TAK-659 au cours des 21 premiers jours d'étude.
• Accès veineux approprié pour le prélèvement sanguin requis par l'étude et l'aide à la transfusion.
• Démontrer une fonction organique adéquate telle que définie dans le protocole ; tous les laboratoires de dépistage doivent être obtenus dans les 28 jours précédant l'inscription.

Critère d'exclusion:

• Leucémie du système nerveux central cliniquement active.
• Patientes qui allaitent et qui allaitent (REMARQUE : le lait maternel ne peut pas être conservé pour une utilisation future pendant que la mère est traitée dans le cadre de l'étude)
• Patientes qui ont un test de grossesse sérique positif pendant la période de dépistage ou un test de grossesse urinaire positif le jour 1 avant la première dose du médicament à l'étude.
• Toute maladie médicale ou psychiatrique grave, y compris l'abus de drogue ou d'alcool, qui pourrait, de l'avis de l'investigateur, potentiellement compromettre la sécurité du patient ou interférer avec les objectifs de l'étude.
• Traitement antérieur avec des agents expérimentaux ≤ 21 jours ou ≤ 5 demi-vies (selon la plus courte) avant la première dose du traitement à l'étude. Un minimum de 10 jours doit s'écouler entre le traitement expérimental antérieur et le début du traitement protocolaire.
• Toxicité cliniquement significative persistante d'une chimiothérapie antérieure de grade 2 ou supérieur selon le NCI CTCAE (v5).
• Réception d'une GCSH dans les 60 jours suivant la première dose de TAK-659/Ixazomib ; maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) cliniquement significative nécessitant un traitement immunosuppresseur continu après GCSH au moment du dépistage (l'utilisation de stéroïdes topiques pour la GVHD cutanée en cours est autorisée).
• Infection systémique active nécessitant un traitement antibiotique, antifongique ou antiviral intraveineux (IV) ou une autre infection grave dans les 10 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Chirurgie majeure dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude et n'ont pas complètement récupéré des complications de la chirurgie.
• Radiothérapie moins de 2 semaines avant la première dose du traitement à l'étude ou qui n'ont pas récupéré des effets toxiques aigus de la radiothérapie.
• Virus de l'immunodéficience humaine (VIH) connu.
• Positif connu pour l'antigène de surface de l'hépatite B, ou infection active connue ou suspectée d'hépatite C (test non requis).

• L'une des conditions cardiovasculaires suivantes :

  • Infarctus aigu du myocarde dans les 6 mois précédant le début du médicament à l'étude.
  • Actuel ou antécédents d'insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association (voir le manuel des procédures d'étude [SPM]).
  • Preuve de conditions cardiovasculaires actuelles non contrôlées, y compris les arythmies cardiaques, l'angine de poitrine, l'hypertension pulmonaire ou des preuves électrocardiographiques d'ischémie aiguë ou d'anomalies du système de conduction actif.
  • Fridericia a corrigé l'intervalle QT (QTcF) > 450 millisecondes (msec) (hommes) ou > 475 msec (femmes) sur un ECG à 12 dérivations pendant la période de dépistage.
  • Anomalies sur l'ECG à 12 dérivations, y compris, mais sans s'y limiter, les changements de rythme et d'intervalles qui, de l'avis du médecin traitant, sont considérés comme cliniquement significatifs.
• Maladie gastro-intestinale (GI) connue ou procédure gastro-intestinale qui pourrait interférer avec l'absorption orale ou la tolérance aux médicaments à l'étude, y compris la difficulté à avaler les comprimés, la diarrhée> Grade I malgré un traitement de soutien.

• Utilisation ou consommation de l'un des médicaments, suppléments ou aliments/boissons suivants qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs de la P-gp ou de puissants inhibiteurs ou inducteurs réversibles du CYP3A dans les délais indiqués ci-dessous. Notez que l'utilisation ou la consommation de ces substances n'est pas autorisée pendant l'étude.

  • Inhibiteurs de la P-gp et/ou inhibiteurs puissants et réversibles du CYP3A dans les 5 fois la demi-vie de l'inhibiteur (si une estimation raisonnable de la demi-vie est connue) ou dans les 7 jours (si une estimation raisonnable de la demi-vie est inconnue), avant la première dose du médicament à l'étude. En général, l'utilisation de ces agents n'est pas autorisée pendant l'étude sauf dans les cas où un EI doit être pris en charge. Voir SPM pour une liste non exhaustive des inhibiteurs réversibles puissants du CYP3A et/ou des inhibiteurs de la Pgp basée sur le projet de directives DDI de la FDA.
  • Inhibiteurs puissants basés sur le mécanisme du CYP3A ou inducteurs puissants du CYP3A et/ou inducteurs de la P-gp dans les 7 jours, ou dans les 5 fois la demi-vie de l'inhibiteur ou de l'inducteur (selon la plus longue), avant la première dose du médicament à l'étude. Cependant, si un patient a une forte indication de prophylaxie fongique, les inhibiteurs modérés du CYP3A fluconazole ou isovuconazole (agent actif contre les moisissures) sont recommandés pour la prophylaxie, et la dose de TAK-659 doit être réduite à 60 mg, avec un examen plus approfondi de la toxicité. De même, si le patient développe une infection fongique au cours d'une intervention productive avec l'association TAK-659/Ixazomib, l'isovuconazole (actif contre les moisissures) doit être utilisé, ainsi qu'une surveillance accrue de la toxicité. En général, l'utilisation de ces agents n'est pas recommandée pendant l'étude sauf dans les cas où un tel EI doit être pris en charge, et le schéma intermittent de l'association TAK-659/Ixazomib n'empêchera pas la neutropénie profonde. Voir SPM pour une liste non exhaustive d'inhibiteurs puissants basés sur le mécanisme du CYP3A ou d'inducteurs puissants du CYP3A et/ou d'inducteurs de la P-gp basés sur le projet de directives DDI de la FDA.
  • Aliments ou boissons contenant du pamplemousse dans les 5 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Manque d'accès veineux approprié pour le prélèvement sanguin requis par l'étude.
• Diagnostiqué ou traité pour une autre tumeur maligne dans les 2 ans précédant l'inscription à l'étude ou déjà diagnostiqué avec une autre tumeur maligne et présentant des signes de maladie résiduelle. Les patients atteints d'un cancer de la peau autre que le mélanome ou d'un carcinome in situ de tout type ne sont pas exclus s'ils ont subi une résection complète.
• Le patient a une neuropathie périphérique de grade 3 ou de grade 2 avec douleur à l'examen clinique pendant la période de dépistage.
• Allergie connue à l'un des médicaments à l'étude, à leurs analogues ou aux excipients dans les diverses formulations de tout agent.