Studie zvyšující účinek TAK-659 u recidivující/refrakterní AML přidáním proteazomového inhibitoru ixazomibu

Kritéria pro zařazení:

• Písemný informovaný souhlas a autorizace HIPAA pro vydání osobních zdravotních informací. POZNÁMKA: Autorizace HIPAA může být součástí informovaného souhlasu nebo může být získána samostatně.
• Pacienti mužského nebo ženského pohlaví starší 18 let v době udělení souhlasu.
• Pacienti musí mít diagnózu primární nebo sekundární AML s relabujícím nebo refrakterním onemocněním (aktualizace WHO 2016, [34]) jiným než akutní promyelocytární leukémie nebo komplexní karyotyp nebo monosomie 7 (nebo obsahující monosomii 7), u nichž se nepředpokládá žádná standardní terapie. vést k trvalé remisi podle klinického úsudku ošetřujícího lékaře nebo u pacienta, který odmítá standardní terapie.
• Musí být předložen k testování Next Generation Sequencing (NGS): 1) (preferováno) předložením vzorku nádoru pro komerční myeloidní NGS z Foundation One, Mayo, Tempus, Quest, ARUP nebo institucionální laboratoře s certifikací CLIA a/nebo 2) získání aspirátu kostní dřeně během screeningu k předložení Foundation One, Mayo, Tempus, Quest, ARUP nebo institucionální laboratoři certifikované CLIA a objednáno jako standardní péče. Pokud aspirace kostní dřeně selhala, může být nahrazen vzorek periferní krve s cirkulujícími blasty. Zprávy o screeningu cytogenetiky nádoru a/nebo mutačních testů (např. FLT-3 a NGS) provedené jako součást standardní péče budou zaznamenány do databáze studie nebo získány v době screeningu, pokud nebyly dříve dostupné.
• Nemoc pacienta musí být charakterizována přítomností/nepřítomností mutace Flt3ITD/TKD od dodavatele schváleného FDA (např. LabPMM).

• Kromě toho musí pacienti pro část studie fáze 2 splňovat následující podmínky:

  • Pacienti, pokud relabují/refrakterní, nesmí být vystaveni více než 2 předchozím chemoterapeutickým režimům. Opakovaná indukce stejným režimem nebo transplantací kmenových buněk nebude považována za samostatný režim.
  • Pacienti nesmí být předtím vystaveni žádným testovaným inhibitorům Flt3 (midostaurin nebo gilteritinib jsou povoleny)
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Očekávaná délka života delší než 3 měsíce podle určení ošetřujícího lékaře.

• Pacientky, které:

  • jsou postmenopauzální minimálně 1 rok před screeningovou návštěvou, NEBO
  • jsou chirurgicky sterilní, NEBO
  • Pokud jsou ve fertilním věku, souhlasit s praktikováním 2 účinných metod antikoncepce současně, a to od podpisu informovaného souhlasu do 180 dnů po poslední dávce studovaného léku, popř.
  • Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. Periodická abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody], vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce. Ženské a mužské kondomy by se neměly používat společně.)
  • Souhlasíte s tím, že nebudete darovat vajíčka (vajíčka) v průběhu této studie nebo 180 dní po obdržení poslední dávky studovaného léku.

• Mužští pacienti, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav po vazektomii), kteří:

  • souhlasit s používáním účinné bariérové ​​antikoncepce během celého studijního období léčby a po dobu 180 dnů po poslední dávce studovaného léku, nebo
  • Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody pro partnerku] a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce. Ženské a mužské kondomy by se neměly používat společně.)
  • Souhlasíte s tím, že nebudete darovat sperma v průběhu této studie nebo do 180 dnů po obdržení poslední dávky studovaného léku.
• Před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí standardní lékařské péče, musí být udělen dobrovolný písemný souhlas s tím, že pacient může souhlas kdykoli odvolat, aniž by tím byla dotčena budoucí lékařská péče.
• Při absenci rychle progredujícího onemocnění by měl být interval od předchozí systémové protinádorové léčby do doby podání TAK-659/Ixazomibu alespoň 2 týdny u cytotoxických látek (jiných než hydroxymočovina) nebo alespoň 5 poločasů u necytotoxických látek, a pacienti se musí zotavit z akutní toxicity těchto terapií. Pacienti, kteří užívají hydroxymočovinu, mohou být zařazeni do studie a mohou pokračovat v léčbě hydroxymočovinou po dobu prvních 21 dnů, když se účastní této studie. POZNÁMKA: U pacientů s počtem bílých krvinek > 50 000/ul lze hydroxymočovinu použít ke kontrole úrovně počtu cirkulujících leukemických blastů před vstupem do studie a v případě potřeby současně s léčbou TAK-659 během prvních 21 dny studia.
• Vhodný žilní přístup pro odběr krve požadovaný ve studii a podporu transfuze.
• Prokázat adekvátní funkci orgánu, jak je definována v protokolu; všechny screeningové laboratoře je třeba získat do 28 dnů před registrací.

Kritéria vyloučení:

• Klinicky aktivní leukémie centrálního nervového systému.
• Pacientky, které kojí a kojí (POZNÁMKA: mateřské mléko nelze uchovávat pro budoucí použití, dokud je matka léčena ve studii)
• Pacientky, které mají pozitivní těhotenský test v séru během období screeningu nebo pozitivní těhotenský test v moči 1. den před první dávkou studovaného léku.
• Jakékoli závažné lékařské nebo psychiatrické onemocnění, včetně zneužívání drog nebo alkoholu, které by podle názoru zkoušejícího mohlo potenciálně ohrozit bezpečnost pacienta nebo narušit cíle studie.
• Předchozí léčba hodnocenými látkami ≤ 21 dní nebo ≤ 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před první dávkou hodnocené léčby. Od předchozí hodnocené terapie do zahájení protokolární terapie by mělo uplynout minimálně 10 dní.
• Přetrvávající klinicky významná toxicita z předchozí chemoterapie, která je podle NCI CTCAE (v5) stupně 2 nebo vyšší.
• Příjem HSCT do 60 dnů od první dávky TAK-659/Ixazomibu; klinicky významná reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) vyžadující pokračující imunosupresivní léčbu po HSCT v době screeningu (použití topických steroidů pro pokračující kožní GVHD je povoleno).
• Aktivní, systémová infekce vyžadující intravenózní (IV) antibiotickou, antifungální nebo antivirovou terapii nebo jiná závažná infekce během 10 dnů před první dávkou studovaného léku.
• Velká operace během 14 dnů před první dávkou studovaného léku a nedošlo k úplnému zotavení z jakýchkoli komplikací po operaci.
• Radioterapie méně než 2 týdny před první dávkou studované léčby nebo se nezotavili z akutních toxických účinků radioterapie.
• Známý pozitivní virus lidské imunodeficience (HIV).
• Známý pozitivní povrchový antigen hepatitidy B nebo známá nebo suspektní aktivní infekce hepatitidy C (testování není vyžadováno).

• Jakýkoli z následujících kardiovaskulárních stavů:

  • Akutní infarkt myokardu během 6 měsíců před zahájením studie.
  • Aktuální nebo anamnéza srdečního selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (viz příručka studijních postupů [SPM]).
  • Důkaz současných, nekontrolovaných kardiovaskulárních stavů včetně srdečních arytmií, anginy pectoris, plicní hypertenze nebo elektrokardiografických důkazů akutní ischemie nebo abnormalit aktivního převodního systému.
  • Fridericia korigovala QT interval (QTcF) >450 milisekund (ms) (muži) nebo >475 ms (ženy) na 12svodovém EKG během období screeningu.
  • Abnormality na 12svodovém EKG včetně, ale bez omezení, změn rytmu a intervalů, které jsou podle názoru ošetřujícího lékaře považovány za klinicky významné.
• Známé gastrointestinální (GI) onemocnění nebo GI postup, který by mohl interferovat s orální absorpcí nebo tolerancí ke studovaným lékům, včetně potíží s polykáním tablet, průjmu > I. stupně navzdory podpůrné léčbě.

• Užívání nebo konzumace některého z následujících léků, doplňků nebo potravin/nápojů, které jsou inhibitory nebo induktory P-gp nebo silné reverzibilní inhibitory nebo induktory CYP3A v níže uvedených časových rámcích. Vezměte na vědomí, že použití nebo konzumace těchto látek není během studie povolena.

  • Inhibitory P-gp a/nebo silné reverzibilní inhibitory CYP3A během 5násobku poločasu inhibitoru (pokud je znám přiměřený odhad poločasu) nebo do 7 dnů (pokud není přiměřený odhad poločasu znám), před první dávka studovaného léku. Obecně platí, že použití těchto látek není během studie povoleno, s výjimkou případů, kdy je nutné AE zvládnout. Viz SPM pro nevyčerpávající seznam silných reverzibilních inhibitorů CYP3A a/nebo inhibitorů Pgp na základě doporučení FDA DDI DDI.
  • Silné inhibitory mechanismu CYP3A nebo silné induktory CYP3A a/nebo induktory P-gp během 7 dnů nebo během 5násobku poločasu inhibitoru nebo induktoru (podle toho, co je delší), před první dávkou studovaného léku. Pokud má však pacient silnou indikaci k profylaxi plísní, pak se k profylaxi doporučují středně silné inhibitory CYP3A flukonazol nebo isovukonazol (aktivní vůči plísním) a dávka TAK-659 by měla být snížena na 60 mg spolu se zvýšenou kontrolou toxicity. Podobně, pokud se u pacienta během produktivní intervence s kombinací TAK-659/Ixazomib rozvine plísňová infekce, měl by být použit isovukonazol (aktivní vůči plísním) spolu se zvýšenou kontrolou toxicity. Obecně se použití těchto látek během studie nedoporučuje s výjimkou případů, kdy musí být takový AE zvládnut, a intermitentní schéma kombinace TAK-659/Ixazomib nezabrání hluboké neutropenii. Viz SPM, kde je neúplný seznam silných inhibitorů založených na mechanismu CYP3A nebo silných induktorů CYP3A a/nebo induktorů P-gp na základě doporučení FDA DDI DDI.
  • Jídlo nebo nápoje obsahující grapefruity do 5 dnů před první dávkou studovaného léku.
• Nedostatek vhodného žilního přístupu pro odběr krve požadovaný studií.
• Diagnostikována nebo léčena pro jinou malignitu během 2 let před zařazením do studie nebo dříve diagnostikovaná s jinou malignitou a mají jakékoli známky reziduálního onemocnění. Pacienti s nemelanomovým karcinomem kůže nebo karcinomem in situ jakéhokoli typu nejsou vyloučeni, pokud podstoupili kompletní resekci.
• Pacient má periferní neuropatii 3. stupně nebo 2. stupně s bolestí při klinickém vyšetření během období screeningu.
• Známá alergie na kterýkoli ze studovaných léků, jejich analogy nebo pomocné látky v různých formulacích jakéhokoli činidla.