Studio che aumenta l'azione del TAK-659 nella leucemia mieloide acuta recidivante/refrattaria mediante l'aggiunta dell'inibitore del proteasoma Ixazomib

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto e autorizzazione HIPAA per il rilascio di informazioni sanitarie personali. NOTA: L'autorizzazione HIPAA può essere inclusa nel consenso informato o ottenuta separatamente.
• Pazienti di sesso maschile o femminile di età pari o superiore a 18 anni al momento del consenso.
• I pazienti devono avere una diagnosi di LMA primaria o secondaria con malattia recidivante o refrattaria (WHO update 2016, [34]) diversa dalla leucemia promielocitica acuta, o cariotipo complesso o monosomia 7 (o contenente monosomia 7) per i quali non si prevede che le terapie standard determinare una remissione duratura secondo il giudizio clinico del medico curante, o in un paziente che rifiuta le terapie standard.
• Deve essersi presentato per il test Next Generation Sequencing (NGS) tramite: 1) (preferibilmente) aver inviato un campione di tumore per NGS mieloide commerciale da Foundation One, Mayo, Tempus, Quest, ARUP o un laboratorio certificato CLIA istituzionale e/o 2) ottenere un aspirato di midollo osseo durante lo screening per l'invio a Foundation One, Mayo, Tempus, Quest, ARUP o un laboratorio certificato CLIA istituzionale e ordinato come standard di cura. Se l'aspirazione del midollo osseo non è riuscita, può essere sostituito con un campione di sangue periferico con blasti circolanti. I rapporti di screening sulla citogenetica del tumore e/o sui test di mutazione (ad es. FLT-3 e NGS) eseguiti come parte dello standard di cura saranno registrati nel database dello studio o ottenuti al momento dello screening se non precedentemente disponibili.
• La malattia del paziente deve essere caratterizzata per la presenza/assenza della mutazione Flt3ITD/TKD da un fornitore approvato dalla FDA (es. LabPMM).

• Inoltre, i pazienti per la fase 2 dello studio devono soddisfare i seguenti requisiti:

  • I pazienti, se recidivati/refrattari, devono essere stati esposti a non più di 2 precedenti regimi chemioterapici. La re-induzione con lo stesso regime o trapianto di cellule staminali non sarà considerata un regime separato.
  • I pazienti non devono essere stati precedentemente esposti ad alcun inibitore Flt3 sperimentale (midostaurina o gilteritinib sono consentiti)
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi determinata dal medico curante.

• Pazienti di sesso femminile che:

  • Sono in postmenopausa da almeno 1 anno prima della visita di screening, OPPURE
  • Sono chirurgicamente sterili, OPPURE
  • Se sono in età fertile, accettano di praticare contemporaneamente 2 metodi contraccettivi efficaci, dal momento della firma del consenso informato fino a 180 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, oppure
  • Accetta di praticare la vera astinenza, quando è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. L'astinenza periodica [p. es., calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulativi], l'astinenza, i soli spermicidi e l'amenorrea durante l'allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili. I preservativi maschili e femminili non devono essere usati insieme.)
  • Accetta di non donare ovuli durante il corso di questo studio o 180 giorni dopo aver ricevuto l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.

• Pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (es. stato post-vasectomia), che:

  • Accettare di praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 180 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, oppure
  • Accetta di praticare la vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (L'astinenza periodica [p. es., calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulativi per la partner femminile] e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili. I preservativi maschili e femminili non devono essere usati insieme.)
  • Accetta di non donare lo sperma durante il corso di questo studio o entro 180 giorni dopo aver ricevuto l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Il consenso volontario scritto deve essere dato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle cure mediche standard, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal paziente in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche
• In assenza di malattia in rapida progressione, l'intervallo dal precedente trattamento antitumorale sistemico al momento della somministrazione di TAK-659/Ixazomib deve essere di almeno 2 settimane per gli agenti citotossici (diversi dall'idrossiurea) o di almeno 5 emivite per gli agenti non citotossici, e i pazienti devono essersi ripresi dalle tossicità acute di queste terapie. I pazienti che sono in idrossiurea possono essere inclusi nello studio e possono continuare su idrossiurea per i primi 21 giorni durante la partecipazione a questo studio. NOTA: per i pazienti con una conta dei globuli bianchi >50.000/uL, l'idrossiurea può essere utilizzata per controllare il livello della conta dei blasti leucemici circolanti prima dell'ingresso nello studio e, se necessario, in concomitanza durante il trattamento con TAK-659 durante i primi 21 giorni di studio.
• Accesso venoso idoneo per il prelievo di sangue richiesto dallo studio e supporto trasfusionale.
• Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi come definito nel protocollo; tutti i laboratori di screening devono essere ottenuti entro 28 giorni prima della registrazione.

Criteri di esclusione:

• Leucemia del sistema nervoso centrale clinicamente attiva.
• Pazienti di sesso femminile che allattano e allattano al seno (NOTA: il latte materno non può essere conservato per un uso futuro mentre la madre è in trattamento durante lo studio)
• Pazienti di sesso femminile che hanno un test di gravidanza su siero positivo durante il periodo di screening o un test di gravidanza su urina positivo il giorno 1 prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Qualsiasi grave malattia medica o psichiatrica, incluso l'abuso di droghe o alcol, che potrebbe, a parere dello sperimentatore, potenzialmente mettere a repentaglio la sicurezza del paziente o interferire con gli obiettivi dello studio.
• Trattamento precedente con agenti sperimentali ≤ 21 giorni o ≤ 5 emivite (a seconda di quale dei due sia più breve) prima della prima dose del trattamento in studio. Devono trascorrere almeno 10 giorni dalla precedente terapia sperimentale all'inizio della terapia del protocollo.
• Tossicità persistente clinicamente significativa da precedente chemioterapia di grado 2 o superiore secondo l'NCI CTCAE (v5).
• Ricezione di HSCT entro 60 giorni dalla prima dose di TAK-659/Ixazomib; malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) clinicamente significativa che richiede una terapia immunosoppressiva in corso dopo l'HSCT al momento dello screening (è consentito l'uso di steroidi topici per la GVHD cutanea in corso).
• - Infezione sistemica attiva che richieda terapia antibiotica, antimicotica o antivirale per via endovenosa (IV) o altra grave infezione entro 10 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
• Intervento chirurgico maggiore entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio e non si sono ripresi completamente da eventuali complicazioni dovute all'intervento chirurgico.
• Radioterapia meno di 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio o non essersi ripresi dagli effetti tossici acuti della radioterapia.
• Virus dell'immunodeficienza umana noto (HIV) positivo.
• Antigene di superficie dell'epatite B noto positivo o infezione da epatite C attiva nota o sospetta (test non richiesto).

• Una delle seguenti condizioni cardiovascolari:

  • - Infarto miocardico acuto entro 6 mesi prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio.
  • Attuale o pregressa insufficienza cardiaca di Classe III o IV della New York Heart Association (vedere Manuale delle procedure dello studio [SPM]).
  • Evidenza di condizioni cardiovascolari attuali e non controllate, tra cui aritmie cardiache, angina, ipertensione polmonare o evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta o anomalie del sistema di conduzione attiva.
  • Fridericia ha corretto l'intervallo QT (QTcF) >450 millisecondi (msec) (uomini) o >475 msec (donne) su un ECG a 12 derivazioni durante il periodo di screening.
  • Anomalie dell'ECG a 12 derivazioni incluse, ma non limitate a, variazioni del ritmo e degli intervalli che, a giudizio del medico curante, sono considerate clinicamente significative.
• Malattia gastrointestinale (GI) nota o procedura gastrointestinale che potrebbe interferire con l'assorbimento orale o la tolleranza ai farmaci in studio, inclusa difficoltà a deglutire le compresse, diarrea> Grado I nonostante la terapia di supporto.

• Uso o consumo di uno qualsiasi dei seguenti farmaci, integratori o alimenti/bevande che sono inibitori o induttori della P-gp o forti inibitori o induttori reversibili del CYP3A entro i tempi indicati di seguito. Si noti che l'uso o il consumo di queste sostanze non è consentito durante lo studio.

  • Inibitori della P-gp e/o forti inibitori reversibili del CYP3A entro 5 volte l'emivita dell'inibitore (se è nota una ragionevole stima dell'emivita) o entro 7 giorni (se non è nota una ragionevole stima dell'emivita), prima la prima dose del farmaco oggetto dello studio. In generale, l'uso di questi agenti non è consentito durante lo studio tranne nei casi in cui è necessario gestire un evento avverso. Vedere SPM per un elenco non esaustivo di potenti inibitori reversibili del CYP3A e/o inibitori della Pgp basato sulla bozza della FDA DDI Guidance.
  • Forti inibitori basati sul meccanismo del CYP3A o forti induttori del CYP3A e/o induttori della P-gp entro 7 giorni, o entro 5 volte l'emivita dell'inibitore o dell'induttore (qualunque sia la più lunga), prima della prima dose del farmaco in studio. Tuttavia, se un paziente ha una forte indicazione per la profilassi fungina, allora i moderati inibitori del CYP3A fluconazolo o isovuconazolo (muffa attiva) sono raccomandati per la profilassi e la dose di TAK-659 deve essere ridotta a 60 mg, insieme a un maggiore controllo per la tossicità. Allo stesso modo, se il paziente sviluppa un'infezione fungina durante un intervento produttivo con la combinazione TAK-659/Ixazomib, deve essere utilizzato l'isovuconazolo (attivo contro le muffe), insieme a un maggiore controllo per la tossicità. In generale, l'uso di questi agenti non è raccomandato durante lo studio tranne nei casi in cui un tale evento avverso deve essere gestito e il programma intermittente della combinazione TAK-659/Ixazomib non previene la neutropenia profonda. Vedere SPM per un elenco non esaustivo di forti inibitori basati sul meccanismo del CYP3A o forti induttori del CYP3A e/o induttori della P-gp basati sulla bozza della FDA DDI Guidance.
  • Alimenti o bevande contenenti pompelmo entro 5 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Mancanza di accesso venoso adeguato per il prelievo di sangue richiesto dallo studio.
• - Diagnosticato o trattato per un altro tumore maligno entro 2 anni prima dell'arruolamento nello studio o precedentemente diagnosticato con un altro tumore maligno e con qualsiasi evidenza di malattia residua. I pazienti con cancro della pelle non melanoma o carcinoma in situ di qualsiasi tipo non sono esclusi se sono stati sottoposti a resezione completa.
• Il paziente presenta neuropatia periferica di grado 3 o di grado 2 con dolore all'esame clinico durante il periodo di screening.
• Allergia nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio, ai loro analoghi o eccipienti nelle varie formulazioni di qualsiasi agente.