Undersøgelse, der øger TAK-659-virkningen ved tilbagefald/refraktær AML ved tilsætning af proteasomhæmmeren Ixazomib

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informeret samtykke og HIPAA-godkendelse til frigivelse af personlige helbredsoplysninger. BEMÆRK: HIPAA-godkendelse kan inkluderes i det informerede samtykke eller opnås separat.
• Mandlige eller kvindelige patienter 18 år eller ældre på tidspunktet for samtykke.
• Patienter skal have en diagnose af primær eller sekundær AML med recidiverende eller refraktær sygdom (WHO-opdatering 2016, [34]) bortset fra akut promyelocytisk leukæmi eller kompleks karyotype eller monosomi 7 (eller indeholdende monosomi 7), for hvem der ikke forventes standardbehandlinger resultere i en varig remission ifølge den behandlende læges kliniske vurdering eller hos en patient, der nægter standardbehandlinger.
• Skal have indsendt til Next Generation Sequencing (NGS) test ved: 1) (foretrukket) at have indsendt en tumorprøve for kommerciel myeloid NGS fra Foundation One, Mayo, Tempus, Quest, ARUP eller et institutionelt CLIA-certificeret laboratorium og/eller 2) opnåelse af et knoglemarvsaspirat under screening til indsendelse til Foundation One, Mayo, Tempus, Quest, ARUP eller et institutionelt CLIA-certificeret laboratorium og bestilt som standardbehandling. Hvis knoglemarvsaspiration har fejlet, kan en perifer blodprøve med cirkulerende blaster erstattes. Screeningsrapporter om tumorcytogenetik og/eller mutationsassays (f.eks. FLT-3 og NGS) udført som en del af standardbehandlingen vil blive registreret i undersøgelsesdatabasen eller opnået på screeningstidspunktet, hvis det ikke tidligere er tilgængeligt.
• Patientens sygdom skal karakteriseres for tilstedeværelse/fravær af Flt3ITD/TKD-mutation fra en FDA-godkendt leverandør (f. LabPMM).

• Derudover skal patienter til fase 2-delen af ​​undersøgelsen opfylde følgende:

  • Patienter, hvis de får tilbagefald/refraktære, må ikke have været udsat for mere end 2 tidligere kemoterapiregimer. Re-induktion med samme regime eller stamcelletransplantation vil ikke blive betragtet som et separat regime.
  • Patienter må ikke tidligere have været udsat for nogen af ​​de forsøgsmæssige Flt3-hæmmere (midostaurin eller gilteritinib er tilladt)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-2
• Forventet levetid på mere end 3 måneder som bestemt af den behandlende læge.

• Kvindelige patienter, der:

  • Er postmenopausale i mindst 1 år før screeningsbesøget, ELLER
  • Er kirurgisk sterile, ELLER
  • Hvis de er i den fødedygtige alder, skal du acceptere at praktisere 2 effektive præventionsmetoder på samme tid, fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke til 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, eller
  • Aftal at praktisere ægte afholdenhed, når det er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder], abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder. Kondomer til kvinder og mænd bør ikke bruges sammen.)
  • Accepter ikke at donere æg (æg) i løbet af denne undersøgelse eller 180 dage efter at have modtaget deres sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

• Mandlige patienter, selvom de er kirurgisk steriliserede (dvs. status post-vasektomi), som:

  • Accepter at praktisere effektiv barriereprævention under hele undersøgelsesbehandlingsperioden og gennem 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, eller
  • Aftal at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i tråd med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder for den kvindelige partner] og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder. Kondomer til kvinder og mænd bør ikke bruges sammen.)
  • Aftal ikke at donere sæd i løbet af denne undersøgelse eller inden for 180 dage efter at have modtaget deres sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Frivilligt skriftligt samtykke skal gives før udførelse af en undersøgelsesrelateret procedure, der ikke er en del af standard medicinsk behandling, med den forståelse, at samtykket kan trækkes tilbage af patienten til enhver tid uden at det berører fremtidig lægebehandling
• I fravær af hurtigt fremadskridende sygdom bør intervallet fra tidligere systemisk anticancerbehandling til tidspunktet for administration af TAK-659/Ixazomib være mindst 2 uger for cytotoksiske midler (bortset fra hydroxyurinstof) eller mindst 5 halveringstider for ikke-cytotoksiske midler. og patienter skal være kommet sig over akut toksicitet af disse terapier. Patienter, der er på hydroxyurinstof, kan inkluderes i undersøgelsen og kan fortsætte på hydroxyurinstof i de første 21 dage, mens de deltager i denne undersøgelse. BEMÆRK: For patienter med et antal hvide blodlegemer >50.000/uL, kan hydroxyurinstof bruges til at kontrollere niveauet af cirkulerende leukæmi-blastcelletællinger før studiestart og, hvis nødvendigt, samtidig under behandling med TAK-659 i løbet af de første 21 studiedage.
• Egnet venøs adgang til den undersøgelseskrævede blodprøvetagning og transfusionsstøtte.
• Demonstrere tilstrækkelig organfunktion som defineret i protokollen; alle screeninglaboratorier skal indhentes inden for 28 dage før registrering.

Ekskluderingskriterier:

• Klinisk aktiv leukæmi i centralnervesystemet.
• Kvindelige patienter, der ammer og ammer (BEMÆRK: modermælk kan ikke opbevares til fremtidig brug, mens moderen behandles i undersøgelsen)
• Kvindelige patienter, der har en positiv serumgraviditetstest i screeningsperioden eller en positiv uringraviditetstest på dag 1 før første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Enhver alvorlig medicinsk eller psykiatrisk sygdom, herunder stof- eller alkoholmisbrug, der efter efterforskerens mening potentielt kan bringe patientens sikkerhed i fare eller forstyrre undersøgelsens formål.
• Forudgående behandling med forsøgsmidler ≤ 21 dage eller ≤ 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Der bør gå mindst 10 dage fra forudgående forsøgsbehandling til påbegyndelse af protokolbehandling.
• Vedvarende klinisk signifikant toksicitet fra tidligere kemoterapi, der er grad 2 eller højere af NCI CTCAE (v5).
• Modtagelse af HSCT inden for 60 dage efter den første dosis af TAK-659/Ixazomib; klinisk signifikant graft-versus-host-sygdom (GVHD), der kræver igangværende immunsuppressiv behandling efter HSCT på screeningstidspunktet (brug af topiske steroider til igangværende hud-GVHD er tilladt).
• Aktiv, systemisk infektion, der kræver intravenøs (IV) antibiotisk, svampedræbende eller antiviral behandling eller anden alvorlig infektion inden for 10 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Større operation inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og er ikke kommet sig fuldstændigt fra nogen komplikationer fra operationen.
• Strålebehandling mindre end 2 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen eller er ikke kommet sig efter akutte toksiske effekter fra strålebehandling.
• Kendt human immundefektvirus (HIV) positiv.
• Kendt hepatitis B overfladeantigenpositiv eller kendt eller mistænkt aktiv hepatitis C-infektion (test ikke påkrævet).

• Enhver af følgende kardiovaskulære tilstande:

  • Akut myokardieinfarkt inden for 6 måneder før start af studielægemidlet.
  • Nuværende eller historie med New York Heart Association Klasse III eller IV hjertesvigt (se Study Procedures Manual [SPM]).
  • Evidens for aktuelle, ukontrollerede kardiovaskulære tilstande, herunder hjertearytmier, angina, pulmonal hypertension eller elektrokardiografiske tegn på akut iskæmi eller abnormiteter i aktivt ledningssystem.
  • Fridericia korrigerede QT-interval (QTcF) >450 millisekunder (ms) (mænd) eller >475 msek (kvinder) på et 12-aflednings-EKG under screeningsperioden.
  • Abnormiteter på 12-aflednings-EKG inklusive, men ikke begrænset til, ændringer i rytme og intervaller, som efter den behandlende læges vurdering anses for at være klinisk signifikante.
• Kendt gastrointestinal (GI) sygdom eller GI-procedure, der kan forstyrre den orale absorption eller tolerance til at studere lægemidler, herunder besvær med at sluge tabletter, diarré > Grad I trods understøttende terapi.

• Brug eller indtagelse af nogen af ​​følgende medikamenter, kosttilskud eller fødevarer/drikkevarer, der er hæmmere eller inducere af P-gp eller stærke reversible hæmmere eller inducere af CYP3A inden for de angivne tidsrammer nedenfor. Bemærk, at brug eller indtagelse af disse stoffer ikke er tilladt under undersøgelsen.

  • Hæmmere af P-gp og/eller stærke reversible hæmmere af CYP3A inden for 5 gange hæmmerhalveringstiden (hvis et rimeligt halveringstidsestimat er kendt), eller inden for 7 dage (hvis et rimeligt halveringstidsestimat er ukendt), før den første dosis af undersøgelsesmiddel. Generelt er brugen af ​​disse midler ikke tilladt under undersøgelsen undtagen i tilfælde, hvor en AE skal håndteres. Se SPM for en ikke-udtømmende liste over stærke CYP3A reversible inhibitorer og/eller Pgp-hæmmere baseret på FDA Draft DDI Guidance.
  • Stærke CYP3A-mekanisme-baserede hæmmere eller stærke CYP3A-inducere og/eller P-gp-inducere inden for 7 dage eller inden for 5 gange hæmmer- eller inducerhalveringstiden (alt efter hvad der er længst), før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Men hvis en patient har en stærk indikation for svampeprofylakse, så anbefales de moderate CYP3A-hæmmere fluconazol eller isovuconazol (skimmel-aktiv) til profylakse, og TAK-659-dosis bør reduceres til 60 mg, sammen med øget kontrol for toksicitet. Tilsvarende, hvis patienten udvikler en svampeinfektion under en produktiv intervention med TAK-659/Ixazomib kombination, bør isovuconazol (skimmelaktiv) anvendes sammen med øget undersøgelse for toksicitet. Generelt anbefales brugen af ​​disse midler ikke under undersøgelsen undtagen i tilfælde, hvor en sådan AE skal håndteres, og det intermitterende skema for TAK-659/Ixazomib kombination vil ikke forhindre dyb neutropeni. Se SPM for en ikke-udtømmende liste over stærke CYP3A-mekanisme-baserede hæmmere eller stærke CYP3A-inducere og/eller P-gp-inducere baseret på FDA Draft DDI Guidance.
  • Grapefrugtholdig mad eller drikkevarer inden for 5 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Mangel på passende venøs adgang til den undersøgelseskrævede blodprøvetagning.
• Diagnosticeret eller behandlet for en anden malignitet inden for 2 år før studieindskrivning eller tidligere diagnosticeret med en anden malignitet og har tegn på resterende sygdom. Patienter med ikke-melanom hudkræft eller carcinom in situ af enhver type er ikke udelukket, hvis de har gennemgået fuldstændig resektion.
• Patienten har grad 3 perifer neuropati eller grad 2 med smerter ved klinisk undersøgelse i screeningsperioden.
• Kendt allergi over for enhver af undersøgelsesmedicinerne, deres analoger eller hjælpestoffer i de forskellige formuleringer af ethvert middel.